[發明專利]8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法

有效

• 申請號: 202210001599.5
• 申請日: 2022-01-04
• 公開（公告）號: CN114133396B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 潘振濤;林義;顏劍波
• 申請（專利權）人: 浙江樂普藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/06
• 分類號: C07D487/06
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 鄭海峰

1.一種8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，其特征在于，該合成方法包括以下步驟：

(1)式II化合物與甲醛化試劑在催化劑的作用下發生反應，得到化合物III，所述的甲醛化試劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二異丙基甲酰胺中的一種，式II化合物、甲醛化試劑和催化劑的摩爾比為1：(1～20)：(1～5)：

(2)將式III化合物與有機溶劑B混合，加入還原劑，發生還原反應，所得的式IV中間體化合物不經分離提純，繼續往反應體系中加入堿和氰源，發生氰化反應，得到式V化合物，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或氫化鋁鋰中的一種；有機溶劑B為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種；還原反應溫度為-40℃～60℃，還原反應時間為0.5～6h：氰化反應溫度為0℃～80℃，氰化反應時間為1～16h；式III化合物、還原劑、堿和氰源的摩爾比為1：(0.5～3)：(1～5)：(1～5)；步驟(2)中所述的堿為三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或磷酸二氫鉀中的一種；氰源為氰化鈉、氰化鉀或三甲基氰硅烷中的一種；

(3)式V化合物在金屬催化劑和無機酸的作用下，催化加氫得到式I化合物，即所述的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮：

2.如權利要求1所述的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，其特征在于，所述的步驟(1)進一步包括如下詳細步驟：將式II化合物與甲醛化試劑、催化劑與有機溶劑A混合，發生甲醛化反應，得到化合物III。

3.如權利要求2所述的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中催化劑為三氯氧磷、三氟甲磺酸酐或草酰氯中的一種；有機溶劑A為二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中的一種。

4.如權利要求2所述的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，其特征在于，步驟(1)中反應溫度為-20℃～80℃，反應時間為1～10h。

5.如權利要求1所述的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，其特征在于，所述的合成步驟(3)進一步包括如下詳細步驟：將式V化合物、無機酸與有機溶劑C混合，在金屬催化劑的作用下，催化加氫得到式I化合物，即所述8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。

6.如權利要求5所述的8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述的金屬催化劑為Pd/C、Pt/C或Ru/C中的一種；無機酸為濃鹽酸；反應溫度為30℃～80℃，反應時間為1～16h；式V化合物、金屬催化劑和無機酸的摩爾比為1：(0.05～0.2)：(0.5～3)。