[發明專利](9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法

有效

• 申請號: 202210001472.3
• 申請日: 2022-01-04
• 公開（公告）號: CN114213284B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 陳鑫耀;周凌宇;黃惠齡;關永芳;王為民
• 申請（專利權）人: 麗珠集團福州福興醫藥有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/18
• 代理公司: 福州市博深專利事務所(普通合伙) 35214
• 代理人: 董晗

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種(9H?芴?9?基)?癸基(2?氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步驟：將式(1?1)所示的化合物A與式(1?2)所示的化合物B進行脫鹵化氫縮合反應，得到第一反應液；第一反應液經萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，進行氨基上保護反應，得到第二反應液；第二反應液，經鹽溶液洗滌處理后，進行縮醛酸水解，得到第三反應液；第三反應液經萃取、濃縮、結晶、過濾、烘干后得到目標產物(9H?芴?9?基)?癸基(2?氧代乙基)氨基甲酸甲酯。本發明提供的(9H?芴?9?基)?癸基(2?氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成工藝簡單，原料價格便宜，更適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及特拉萬星側鏈(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法。

背景技術

(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯是新型抗生素特拉萬星的側鏈，萬古霉素的糖胺氨基與該側鏈進行合成，再在7位氨基酸芳環對位引入氨甲基膦酸得到特拉萬星。公開號為US20110009596A1的美國專利公開了(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路線，采用醛胺縮合再經加氫還原、保護氨基、縮醛酸水解得到最終成品，這種方法存在收率低，原料成本高，還原工藝要求高等問題。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺陷，本發明所要解決的技術問題是：如何提供一種工藝簡單，成品純度高的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯及其合成方法。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：一種(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步驟：

步驟1、將式(1-1)所示的化合物A與式(1-2)所示的化合物B進行脫鹵化氫縮合反應，得到第一反應液；

步驟2、步驟1所得第一反應液經萃取后，加入芴甲氧羰酰氯，進行氨基上保護反應，得到第二反應液；

步驟3：步驟2所得第二反應液，經鹽溶液洗滌處理后，進行縮醛酸水解，得到第三反應液；

步驟4：步驟3所得第三反應液經萃取、濃縮、結晶、過濾、烘干后得到目標產物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。

本發明采用的另一種技術方案為：一種(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成方法，包括以下步驟：

步驟1、依次加入化合物A、化合物B、溶劑和堿性溶液，攪拌均勻后，在加熱或常溫的條件下進行脫鹵化氫縮合反應，得到第一反應液；

步驟2、將步驟1所得第一反應液冷卻至室溫，加入二氯甲烷萃取劑進行萃取，取有機層，加入芴甲氧羰酰氯和堿性溶液，在15-25℃下進行氨基上保護反應，得到第二反應液；

步驟3、向所得第二反應液中加入鹽溶液進行洗滌分層后，取有機層，加入鹽酸和甲酸溶液，在常溫下進行縮醛酸水解，得到第三反應液；

步驟4、步驟3所得第三反應液經萃取劑萃取后，再經濃縮、結晶、過濾、烘干后得到目標產物(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。

本發明的有益效果在于：本發明提供的合成方法開發了一條新的(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯合成路線，化合物A和長鏈鹵代烴經過脫鹵化氫反應、保護氨基、縮醛酸水解得到(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯。合成工藝簡單，原料價格便宜，更適合工業化大規模生產，可得到高純度(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯，有利于后期特拉萬星成品的工業化生產。

附圖說明

圖1所示為本發明的特拉萬星側鏈(9H-芴-9-基)-癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯的合成機理圖。