[發(fā)明專利]用于治療和監(jiān)測額顳癡呆的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202180070119.4
• 申請(qǐng)日: 2021-10-13
• 公開（公告）號(hào): CN116420078A
• 公開（公告）日: 2023-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱塞佩·阿斯塔里塔;莎拉·L·德沃斯;吉爾伯特·迪保羅;方萌;黃分;托德·P·洛根;馬修·J·西蒙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 戴納立制藥公司
• 主分類號(hào): G01N33/68
• 分類號(hào): G01N33/68
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本公開提供了用于篩選化合物或監(jiān)測受試者對(duì)用于治療額顳癡呆(FTD)的化合物或給藥方案的反應(yīng)的方法和材料。還提供了用于鑒定和治療患有FTD的受試者的方法和材料。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2020年10月14日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?3/091,815和2021年4月30日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?3/182,567的優(yōu)先權(quán)，出于所有目的，所述申請(qǐng)的公開內(nèi)容特此以引用的方式整體并入。

背景技術(shù)

額顳癡呆(FTD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥，占所有癡呆患者的5％-10％，并且占65歲前癡呆發(fā)作患者的10％-20％(Rademakers等人,Nat?Rev?Neurol.8(8):423-34,2012)。雖然有幾個(gè)基因與FTD相關(guān)聯(lián)，但FTD中最頻繁突變的基因之一是GRN，其映射到人類染色體17q21并編碼富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)顆粒體蛋白前體(PGRN)(也稱為上皮蛋白前體(proepithelin)和頂顆粒體蛋白(acrogranin))。GRN中的高滲透突變?cè)?006年首次報(bào)道為家族性FTD的常染色體顯性形式的原因(Baker等人,Nature.442(7105):916-9,2006；Cruts等人,Nature.2006年8月24日；442(7105):920-4；Gass等人,Hum.Mol.Genet.15(20):2988-3001,2006)。最近的估計(jì)表明，GRN突變占具有陽性家族史的FTD患者的5％-20％和散發(fā)病例的1％-5％(Rademakers等人,同上)。需要新方法來評(píng)價(jià)用于治療FTD的化合物和相關(guān)療法，包括監(jiān)測患者對(duì)此類治療的反應(yīng)，以及鑒定可從這些病癥的治療中受益的受試者。

發(fā)明內(nèi)容

在一方面，本公開提供了一種用于鑒定患有額顳癡呆(FTD)或處于患有額顳癡呆(FTD)的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的方法，所述方法包括：

(a)測量來自受試者的測試樣品中的葡糖基鞘氨醇(GlcSph)的豐度；

(b)比較在(a)中測量的GlcSph與一個(gè)或多個(gè)參考值之間的豐度差異；以及

(c)根據(jù)所述比較確定受試者是否患有FTD或處于患有FTD的風(fēng)險(xiǎn)中。

在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，所述方法還包括向受試者施用用于改善GlcSph水平以治療FTD的化合物。

在另一方面，本公開提供了一種用于評(píng)價(jià)用于治療FTD的化合物或監(jiān)測受試者對(duì)用于治療FTD的化合物、其藥物組合物或給藥方案的反應(yīng)的方法，所述方法包括：

(a)測量來自患有FTD的受試者的測試樣品中GlcSph的豐度，其中所述測試樣品或受試者已經(jīng)用所述化合物或其藥物組合物治療；

(b)比較在(a)中測量的GlcSph與一個(gè)或多個(gè)參考值之間的豐度差異；以及

(c)根據(jù)所述比較確定所述化合物、其藥物組合物或給藥方案是否改善用于治療FTD的GlcSph水平。

在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，所述方法還包括用另一種化合物處理另一個(gè)測試樣品或治療另一個(gè)受試者，以及選擇改善GlcSph水平的候選化合物。

在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，所述方法還包括：

(d)保持或調(diào)節(jié)向測試樣品或受試者施用化合物的量或頻率；以及

(e)向所述測試樣品或所述受試者施用所述化合物。

在本文所述方法的一些實(shí)施方案中，化合物是分揀蛋白抑制劑。在某些實(shí)施方案中，分揀蛋白抑制劑是抗分揀蛋白抗體。