[發(fā)明專利]用于基于兩個或更多個基因組突變和/或基因表達(dá)相關(guān)參數(shù)的值來估計腫瘤的異質(zhì)性的方法以及對應(yīng)的設(shè)備

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202180054537.4
• 申請日: 2021-08-26
• 公開（公告）號: CN116018648A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·阿爾維斯德因達(dá);A·范德斯托爾佩;J·W·比克爾
• 申請（專利權(quán)）人: 皇家飛利浦有限公司
• 主分類號: G16H20/10
• 分類號: G16H20/10
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 李光穎

一種用于基于針對樣本中的至少兩個空間區(qū)分區(qū)域的兩個或更多個基因組突變和/或基因表達(dá)相關(guān)參數(shù)的值來估計腫瘤的異質(zhì)性的方法，所述樣本是腫瘤的組織樣本或從具有所述腫瘤的對象獲得的液體樣本，所述方法包括以下步驟：基于針對所述至少兩個空間區(qū)分區(qū)域的每個測量值的變異性來確定針對所述樣本的所述異質(zhì)性的樣本異質(zhì)性評分；通過將針對所述樣本的所述異質(zhì)性的所述評分外推到所述腫瘤來估計所述腫瘤的所述異質(zhì)性，從而提供腫瘤異質(zhì)性評分。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及腫瘤，并且更具體地涉及用于估計腫瘤的異質(zhì)性的方法。

背景技術(shù)

為了診斷癌癥并決定最佳的治療，病理學(xué)家需要從腫瘤中獲取腫瘤組織活檢樣本并對其進(jìn)行分析，即，執(zhí)行組織病理學(xué)分析。最近，已經(jīng)增加了分子分析以提供更多關(guān)于癌癥原因和癌細(xì)胞行為以及對各種可能治療(包括靶向藥物)的反應(yīng)或抵抗性的信息。通常，通過從腫瘤進(jìn)行活檢來獲得單個活檢塊，無論其是原發(fā)性腫瘤還是需要處置的轉(zhuǎn)移性腫瘤都是如此。

靶向藥物是以腫瘤中的低層病理生理學(xué)狀況為靶標(biāo)的相對新穎的一類藥物。能夠依據(jù)10-15個細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活躍性來描述這種病理生理學(xué)狀況，這10-15個細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如，雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和雄激素受體(AR)途徑，PI3K、MAPK、STAT1/2和STAT3生長因子途徑，Wnt、Hedgehog、Notch和TGFβ發(fā)育途徑、炎癥NFkB途徑)的活躍性可能潛在地驅(qū)動腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。已經(jīng)開發(fā)出靶向藥物來抑制這些途徑之一，例如，抑制ER途徑的他莫昔芬。它們能夠用在新輔助環(huán)境(意指在手術(shù)切除前處置原發(fā)性腫瘤，當(dāng)手術(shù)不可能進(jìn)行時作為主要治療)中或轉(zhuǎn)移性環(huán)境(在當(dāng)手術(shù)移除(一個或多個)轉(zhuǎn)移性腫瘤不再有用時)中。另外，靶向藥物可以用作輔助治療，即，作為手術(shù)切除腫瘤后的補充治療。

然而，這些靶向藥物和其他靶向處置只在處置靶向途徑活躍且驅(qū)動腫瘤生長的腫瘤中有效。通常，在一種癌癥類型中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑都可能是腫瘤驅(qū)動途徑，并且僅患者子組會有由相同途徑驅(qū)動的腫瘤。這使得在進(jìn)行處置前定義要處置的每個個體癌癥中的(一個或多個)腫瘤驅(qū)動途徑是非常重要的。

近年來，已經(jīng)清楚的是，腫瘤關(guān)于癌細(xì)胞基因型和表現(xiàn)型通常不是同質(zhì)的。癌癥的克隆進(jìn)化在理論上已被描述為引起：(1)幾個主要癌細(xì)胞在腫瘤中克隆，其將腫瘤分離在具有明顯不同的行為和例如治療反應(yīng)的相對較大的區(qū)域中；或者替代地，(2)大量具有相似的基因型和表現(xiàn)型的較小克隆分布在腫瘤上，使得在任何區(qū)域中都發(fā)現(xiàn)基因型/表現(xiàn)型克隆具有相同分布，后者被稱為“癌癥進(jìn)化大爆炸理論”。

因此，腫瘤的表現(xiàn)型可能變化，也可能不變化，并且因此根據(jù)從腫瘤的某個位置獲取的組織塊分析的單個活檢樣本可能不足以代表整個腫瘤。

目前，處置基于對單個(活檢)樣本做出的測量結(jié)果，并且如果單個(活檢)樣本不代表整體，那么結(jié)果可能是不太理想的處置選擇。優(yōu)化靶向治療選擇需要治療決策所基于的被分析組織代表整個腫瘤。

對這個問題的直接解決方案是從腫瘤的不同部分收集多個組織活檢。然而，這對患者來說是額外的負(fù)擔(dān)，它可能會引起副作用并且因此通常不被臨床采用。

Lee等人的“Modern?Pathology”(第31卷，第6期，2018年2月6日，第947-955頁)涉及腫瘤異質(zhì)性并且基于多個區(qū)域的比較研究了非小細(xì)胞肺癌腫瘤的異質(zhì)性。

Jimenez-Sanchez等人的“Nature?Genetics”(第52卷，第6期，2020年6月1日，第582-593頁)涉及基于來自40個患者的80對樣本對腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的研究。使用主成分分析來區(qū)分特征。

WO?2018/191553?A1涉及上皮細(xì)胞到間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)變特征和用于通過反卷積算法從異質(zhì)腫瘤樣本中獲得這些特征的方法。

根據(jù)以上內(nèi)容，需要通過避免對患者的額外負(fù)擔(dān)并因此避免額外副作用的方式確定或估計腫瘤的異質(zhì)性。

發(fā)明內(nèi)容