[發(fā)明專利]血管加壓素-2受體拮抗肽及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202180052406.2
• 申請日: 2021-06-23
• 公開（公告）號: CN116322738A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設計）人: N·吉勒斯;J·西歐萊克;L·德羅克托夫;B·梅勒;H·諾扎克
• 申請（專利權）人: 原子能與替代能源委員會
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17
• 代理公司: 北京同達信恒知識產(chǎn)權代理有限公司 11291
• 代理人: 石磊

本發(fā)明涉及一種肽，其包含與以下SEQ?ID?NO.1的氨基酸序列具有80％或更大的氨基酸同一性的序列：RPSX₁CNLPVKPGPCX₂GFFSAFYYSQKX₃ NKCHSFTYGGCAGNANRFSTX₄EK?CRRTCX₅X₆，其中，?X1表示氨基酸殘基F或G，?X2表示任何氨基酸殘基，除了堿性氨基酸殘基，?X3表示氨基酸殘基T或D，?X4表示氨基酸殘基I、L或E，?(i)X5表示V并且X6表示G或(ii)X5表示G并且X6表示V，和?位于位置39處的氨基酸是A。本發(fā)明還涉及其各種診斷性和治療性用途。

技術領域

本發(fā)明關于與涉及血管加壓素-2受體的疾病的治療相關的醫(yī)療領域。

背景技術

2型血管加壓素受體(V2R)是由位于染色體Xq28上的AVPR2基因編碼的G-蛋白-偶聯(lián)受體。V2R與V1a、V1b和催產(chǎn)素受體一樣屬于血管加壓素激素敏感受體家族。V2R和許多GPCR一樣，通過G蛋白依賴性和G蛋白非依賴性機制誘導多效性作用。

V2R在腎元遠端中顯著表達。一旦在收集管中被激活，V2R/Gas途徑刺激細胞內(nèi)cAMP產(chǎn)生，這激活蛋白激酶A以磷酸化水通道蛋白-2，從而使其經(jīng)由細胞內(nèi)鈣依賴性胞吐機制從細胞內(nèi)囊泡轉位到頂端膜。此外，由于基底外側膜的水通道蛋白3和水通道蛋白4，水可以通過頂端膜處的水通道蛋白2從尿液到達主細胞，然后到達血液。循環(huán)不良的V2R與由于活性復合物AVP-V2R-β-抑制蛋白導致的長期激活有關。第三種V2途徑通過金屬蛋白酶介導的胰島素樣生長因子受體激活導致ERK1/2的激活。

V2R的功能喪失和功能獲得變異都與人類疾病有關。精氨酸-血管加壓素(AVP)分泌不足與人血漿鈉水平低于135mmol/l的低鈉血癥相關。它與許多疾病有關，包括慢性心力衰竭、肝衰竭和慢性腎病，其中它已顯示與死亡風險增加有關。肺癌或前列腺癌中的異位AVP分泌也可以導致循環(huán)AVP水平過高，從而可以導致低鈉血癥。此外，V2R也是常染色體顯性型多囊腎病(ADPKD)的治療靶點。開發(fā)了許多針對V2R相關疾病(包括ADPKD)的治療策略，但只有阻斷V2R在人類中證明了其功效(Nagao等人,2012,Exp?Anim,第61卷:477-488)。

在腎外，內(nèi)皮細胞表達V2R，在該細胞中V2R參與控制馮維勒布蘭德因子(VonWillebrand?factor)表達。在內(nèi)耳中，V2R參與淋巴囊容量調控，并且被認為在梅尼埃病(Meniere?disease)中發(fā)揮作用(Eckhard等人,2012,Mol?Aspects?Med,第33卷：612-637)。在骨骼中，V2R可有助于止血(Tamma等人,2013,Proc?Natl?Acad?Sci?USA,第110(46)卷：18644-18649)。神經(jīng)肽、如AVP可以在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中過表達。此外，V2R異位存在于人的肺、乳腺、胰腺、結腸直腸和胃腸道腫瘤中(Pifano等人,2017,Front?Oncol,第7卷–Article11:1-11)。

然后，V2R活性不足與許多疾病相關，尤其是在人類中。然而，盡管V2R具有重要的生理和病理重要性，但這種受體的治療庫很差。本領域僅主要使用一種名為托伐普坦的拮抗劑分子，其是一種屬于伐普坦類家族的苯并氮雜卓(benzazepine)來源的分子，作為對V2R的拮抗劑，具有高親和力，但與其他三種血管加壓素敏感受體相比具有中等選擇性。托伐普坦目前用于治療低鈉血癥和ADPKD，但由于其肝毒性而存在許多問題。

AVP的過量分泌是例如低鈉血癥的疾病的關鍵病因，并解釋了為什么V2R拮抗劑在以正常容量性(euvolemic)或高容量性(hypervolemic)低鈉血癥為特征的以下病理疾病中如此有效：例如SIADH(抗利尿激素分泌失調綜合征(Syndrome?of?InappropriateAntiDiuretic?Hormone?secretion))、肝硬化和充血性心力衰竭(G?I?F；Ghali等人，Cardiology,2008,1?1?1,147-157)。