[發明專利]利用高純度四西坦(DOTA)制取釓特酸葡甲胺的方法及其在制備可注射蓋侖制劑中的應用

在審

• 申請號: 202180041892.8
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN115916761A
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發明（設計）人: I·阿隆索·西爾瓦;J·A·塞雷塞達·佩雷斯;F·R·馬丁·馬丁;M·A·雷蓋拉·戈麥斯;R·奇查羅·馬丁;A·加西亞·拉莫斯;I·加西亞·薩拉多;V·蒙蒂埃爾·勒蓋;E·埃克波西托·羅德里格斯;V·加西亞·加西亞;D·瓦萊羅·瓦萊羅;A·薩斯·費南德斯;F·加盧德·馬丁內斯
• 申請（專利權）人: 賈斯特薩影象獨資有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02;A61K49/10;A61K33/244;A61K31/555
• 代理公司: 北京植眾德本知識產權代理有限公司 16083
• 代理人: 關巍

本發明涉及一種利用高純度四西坦(DOTA)制取釓特酸葡甲胺的方法，該方法無需使用有機溶劑，并且可優化合成工藝的條件。該利用四西坦制取釓特酸葡甲胺的合成工藝包括至少進行一次電滲析的純化步驟。該步驟可以制取雜質含量最少的四西坦和釓特酸葡甲胺。

技術領域

本發明涉及一種利用高純度四西坦制取釓特酸葡甲胺的方法，該方法無需使用有機溶劑，并且可優化合成條件。在診斷試驗中，釓特酸葡甲胺用作造影劑。因此，本發明可以納入藥理學或藥物化學領域。

背景技術

診斷成像是一種廣泛應用于醫學領域的技術，用于使生物過程、器官或組織可視化，其中需要用到造影劑。釓基衍生物就是其中一種造影劑，這種化合物越來越多地用于磁共振成像(MRI)研究。然而，由于線性釓基造影劑的毒性和游離釓沉積在大腦某些區域，導致既有的釓基衍生物未得到廣泛使用，而游離釓沉積量較少的大環衍生物則成為更安全的替代品。在大環衍生物中，釓特酸葡甲胺是在大腦中產生最少釓沉積量的化合物，這可能是由于其高穩定性(Am.J.Neuroradiol.2016年,37,1192-1198)。

四西坦是釓特酸葡甲胺的前體，用于制取四西坦的合成工藝包括冗長而昂貴的純化過程，該純化過程在大多數情況下會用到離子交換樹脂等，離子交換樹脂需要使用有機溶劑進行后續處理以解吸所需化合物。US5922862描述了通過PVP樹脂洗脫純化四西坦及其衍生物。US5334729公開了通過使用陽離子交換柱來純化這些復合物。

EP3223863和EP2799090描述了從分離的四西坦、氧化釓和葡甲胺制取注射用0.5M釓特酸葡甲胺水溶液的最終制劑。該方法涉及對四西坦和氧化釓量進行連續而漫長的調節，以使四西坦含量保持在0％-0.25％之間。然后再用葡甲胺調節pH值，最后調節濃度，獲得用作造影劑的0.5M溶液。

WO2017/103258描述了一種合成DOTA的方法，該方法包括結晶和使用膜過濾的步驟，但這兩個步驟中都添加了甲醇，最終產物中的甲醇含量按重量百分比計仍達到約4％。

因此，需要優化四西坦合成工藝，以減少制取高純度最終產物的步驟數量。同時，為了減少對環境的影響以及最終產物中可能存在的雜質，需盡量減少合成工藝中試劑和中間體的降解，并杜絕使用有機溶劑。

發明內容

本發明解決了現有技術方法的缺陷，通過使用較溫和的反應條件，降低起始試劑的降解，從而優化制取四西坦的合成工藝，并且采取純化和分離技術組合，從而可在不使用有機溶劑的情況下制取高純度四西坦(綠色化學)。利用該四西坦制取作為原料藥(API)的釓特酸葡甲胺，該原料藥經由簡單的溶解和濃度調節過程制備隨后用于磁共振成像診斷的注射用水溶液制劑。本發明通過優化制造工藝以及將釓特酸葡甲胺分離為符合明確規范的固體，大大簡化了制取釓特酸葡甲胺的過程，且由于采用高純度四西坦，無需進行任何額外純化過程。

因此，在第一方面，本發明涉及一種制取四西坦的方法，該方法包括以下步驟：

(a)通過下述反應制取四西坦：

其中X為鹵素，優選地為氯，Y選自氫或堿元素，優選地為鈉，堿基選自氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，優選地為氫氧化鈉，pH值保持在7-8.5之間，優選地為8，反應溫度保持在70-100℃之間，優選地為80℃，并且通過將pH值降至3以下，使所制取的四西坦結晶獲得四西坦粗品；

(b)純化在前述步驟中所獲得的結晶四西坦粗品，至少包括一次電滲析；

(c)優選地通過噴霧干燥分離在前述步驟中所獲得的產物。

在本發明中，四西坦也被稱為DOTA。