[發明專利]利用高純度四西坦(DOTA)制取釓特酸葡甲胺的方法及其在制備可注射蓋侖制劑中的應用

在審

• 申請號: 202180041892.8
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN115916761A
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發明（設計）人: I·阿隆索·西爾瓦;J·A·塞雷塞達·佩雷斯;F·R·馬丁·馬丁;M·A·雷蓋拉·戈麥斯;R·奇查羅·馬丁;A·加西亞·拉莫斯;I·加西亞·薩拉多;V·蒙蒂埃爾·勒蓋;E·埃克波西托·羅德里格斯;V·加西亞·加西亞;D·瓦萊羅·瓦萊羅;A·薩斯·費南德斯;F·加盧德·馬丁內斯
• 申請（專利權）人: 賈斯特薩影象獨資有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02;A61K49/10;A61K33/244;A61K31/555
• 代理公司: 北京植眾德本知識產權代理有限公司 16083
• 代理人: 關巍

1.一種制取四西坦的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)通過下列反應制取四西坦：

其中X為鹵素，Y選自氫或堿元素，堿基選自氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，pH值保持在7-8.5之間，反應溫度保持在70-100℃之間，并且通過將pH值降至3以下，使所制取的四西坦結晶獲得四西坦粗品；

(b)純化在前述步驟中所獲得的結晶四西坦粗品，至少包括一次電滲析；

(c)通過噴霧干燥分離在前述步驟中所獲得的產物。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述X為氯，所述Y為鈉。

3.根據權利要求1或2中任一項所述的方法，其中所述堿基為氫氧化鈉。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述反應的pH值保持在8和/或溫度保持在80℃。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述步驟(a)中的所述結晶中的pH值小于2。

6.根據權利要求5所述的方法，其中所述步驟(a)中的所述結晶中的pH值小于1。

7.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述電滲析中采用陽離子膜、陰離子膜、雙極膜，或它們的組合。

8.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在所述純化步驟(b)中進行兩次連續電滲析。

9.根據權利要求8所述的方法，其中通過使用以下物質進行所述兩次電滲析的第一次：

-陽離子膜、陰離子膜和雙極膜的組合或

-陽離子膜和陰離子膜的組合，其中所述陰離子膜優選地為單選擇性膜。

10.根據權利要求8或9中任一項所述的方法，其中通過使用以下物質進行所述兩次電滲析的第二次：

-陽離子膜、陰離子膜和雙極膜的組合或

-陽離子膜和雙極膜的組合。

11.根據權利要求8至10中任一項所述的方法，其中所述兩次電滲析中的pH值都保持在2-6之間。

12.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中在所述純化步驟(b)中在進行所述電滲析之前先進行恒定體積的納濾。

13.根據權利要求12所述的方法，其中通過使用以下物質進行所述電滲析：

-陽離子膜、陰離子膜和雙極膜的組合或

-陽離子膜和陰離子膜的組合，其中所述陰離子膜優選地為單選擇性膜或

-陽離子膜和雙極膜的組合。

14.根據權利要求12或13中任一項所述的方法，其中所述納濾期間的pH值保持在2-8之間。

15.根據權利要求14所述的方法，其中所述納濾期間的pH值保持在3-5之間。

16.根據權利要求15所述的方法，其中所述納濾期間的pH值保持在4。

17.根據權利要求12至16中任一項所述的方法，其中所述電滲析期間的pH值保持在2-5之間。

18.根據權利要求17所述的方法，其中所述電滲析期間的pH值保持在4。

19.利用根據權利要求1至18中任一項所述的方法制取的四西坦，其特征在于：堿元素(優選地為鈉)的最大殘留量為500ppm(0.05％)，鹵化物(優選地為氯化物)的最大殘留量為500ppm(0.05％)，溶劑和揮發性物質的最大殘留量低于檢出限。