[發明專利]免疫刺激性組合物

在審

• 申請號: 202180041470.0
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN115666519A
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: S·M·普茨克;T·伊格;E·費爾德休斯;I·希普;A·蘭普雷希特
• 申請（專利權）人: 拜耳動物保健有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K9/127;A61K38/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李唐;彭昶

本發明涉及包含脂質體?核酸復合物的免疫刺激性組合物，其中所述復合物含有(1)脂質體，就其脂質而言，其包含第一脂質和第二脂質或由其組成，其中所述第一脂質是兩性離子脂質且所述第二脂質是陽離子脂質，和(2)一種或多種免疫刺激性寡核苷酸和/或一種或多種多核苷酸。本發明進一步涉及所述免疫刺激性組合物的某些用途及其制備方法。具體而言，本發明涉及包含脂質體?核酸復合物的免疫刺激性組合物中的兩性離子脂質用于誘導I型干擾素免疫應答和/或減少或者甚至繞過TLR?介導的免疫應答的用途。

發明領域

本發明涉及包含某些脂質體-核酸復合物的免疫刺激性組合物、其某些用途及其制備方法。具體而言，本發明涉及包含脂質體-核酸復合物的免疫刺激性組合物中的兩性離子脂質用于誘導I型干擾素免疫應答和/或減少或甚至繞過TLR-介導的免疫應答的用途。

發明背景

脊椎動物的免疫系統已經進化出用于識別入侵病原體的防御機制。為了打敗入侵病原體、諸如微生物，脊椎動物具有先天性和適應性免疫系統。先天免疫系統形成第一道防線并允許針對外來抗原的相當非特異性的免疫應答，而適應性免疫系統形成第二道防線并引發高度特異性的免疫應答。然而，高度特異性的適應性免疫應答僅在首次暴露于新病原體后緩慢發展。

先天免疫系統中的主要參與者是吞噬細胞，諸如樹突狀細胞、粒細胞或巨噬細胞以及幾種類型的先天樣淋巴細胞。由先天免疫系統介導的應答取決于對許多微生物中發現的保守分子模式(所謂的病原體相關分子模式(PAMP))的識別。微生物PAMP包括核酸、脂質和蛋白，其由先天免疫系統的模式識別受體(PRR)檢測。Toll-樣受體(TLR)作為PRR發揮關鍵作用。例如，TLR4識別脂多糖(LPS)，并且在核酸感應TLR (尤其包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，其都位于核內體膜中)中，TLR9感應未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)二核苷酸作為危險信號。在激活后，不同的PRR引發不同的促炎信號傳導途徑，這依賴于例如激活的B-細胞的核因子“κ-輕鏈增強子”(NF-κB)或干擾素調節因子(IRF)或兩者。盡管NF-κB的激活通常導致促炎細胞因子的表達，但激活的IRF通常引起I型干擾素(IFN)的產生。I型干擾素(IFN)是由受感染細胞分泌的多肽，并且具有三種主要功能。首先，它們在受感染細胞和鄰近細胞中誘導細胞內在的抗細菌狀態，由此限制感染性病原體的傳播。其次，它們以平衡的方式調節先天免疫應答，其促進抗原呈遞和自然殺傷細胞功能，同時抑制促炎途徑和細胞因子產生。第三，它們激活適應性免疫系統，特別是通過促進高親和力抗原特異性T和B細胞應答的發展，且由此促進免疫記憶。

不幸的是，病原體特異性防御機制并不總是足夠有效，因為一些個體直到感染開始或進展太遠后才發展獲得性抗性，并且在一些情況下，病原體已經進化出隱蔽的方式來逃避脊椎動物的獲得性防御。

迄今為止，抗生素被廣泛用于治療人類和動物中的細菌性感染性疾病。然而，尤其是大規模畜牧業生產者迫切需要抗生素的替代品。這主要存在兩個原因。首先，消費者對不含抗生素的肉類和奶制品的需求越來越大，且其次，抗生素抗性病原體的出現已經表明向大量群體預防性施用抗生素的危險。旨在解決該問題的一個研究途徑是尋找刺激宿主的免疫系統的方式使得其可以更好地自行擊敗入侵病原體、和/或開發具有合適佐劑的疫苗。然而，在這方面，仍然非常需要有效的免疫刺激性組合物以及產生此類組合物的方法。