[發明專利]免疫刺激性組合物

在審

• 申請號: 202180041470.0
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN115666519A
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: S·M·普茨克;T·伊格;E·費爾德休斯;I·希普;A·蘭普雷希特
• 申請（專利權）人: 拜耳動物保健有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K9/127;A61K38/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李唐;彭昶

1.包含脂質體-核酸復合物的免疫刺激性組合物，其中所述復合物含有

- 脂質體，就其脂質而言，其包含第一脂質和第二脂質或由其組成，其中所述第一脂質是兩性離子脂質且所述第二脂質是陽離子脂質；和

- 一種或多種免疫刺激性寡核苷酸和/或一種或多種免疫刺激性多核苷酸。

2.權利要求1的免疫刺激性組合物，其中所述兩性離子脂質的電荷歸因于存在于所述兩性離子脂質中的至少磷酸鹽部分和伯胺。

3.權利要求1的免疫刺激性組合物，其中用作第一脂質的兩性離子脂質是1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)。

4.根據前述權利要求中任一項所述的免疫刺激性組合物，其中用作第二脂質的陽離子脂質選自N-[1-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTAP)、二甲基雙十八烷基溴化銨(DDAB)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基]膽固醇鹽酸鹽(DC-膽固醇)和其他陽離子膽固醇衍生物、N-(4-羧基芐基)-N,N-二甲基-2,3-雙(油酰基氧基)丙-l-銨(DOBAQ)、l-[2-(油酰基氧基)乙基]-2-油烯基-3-(2-羥基乙基)咪唑啉氯化物(DOTIM)及其混合物。

5.根據前述權利要求中任一項所述的免疫刺激性組合物，其中所述第一脂質是DOPE且所述第二脂質是DOTMA或其中所述第一脂質是DOPE且所述第二脂質是DOTAP。

6.根據前述權利要求中任一項所述的免疫刺激性組合物，其中基于所述脂質體中脂質的總重量，至少40 wt.%、優選至少45 wt.%且最優選至少50 wt.%是第一脂質。

7.根據前述權利要求中任一項所述的免疫刺激性組合物，其中所述一種或多種免疫刺激性寡核苷酸選自A-類、B-類和C-類免疫刺激性寡核苷酸及其混合物，且其中優選地所述一種或多種免疫刺激性寡核苷酸選自B-類和C-類免疫刺激性寡核苷酸。

8.根據前述權利要求中任一項所述的免疫刺激性組合物，其中所述一種或多種免疫刺激性寡核苷酸

(i)與SEQ ID NO. 1、SEQ ID NO. 2、SEQ ID NO. 3或SEQ ID NO. 4具有至少75%序列同一性，且優選地與SEQ ID NO. 1或SEQ ID NO. 2具有至少75%序列同一性；或

(ii)選自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3和SEQ ID NO.4，且優選地選自SEQID NO.l和SEQ ID NO.2。

9.根據前述權利要求中任一項所述的免疫刺激性組合物，其中所述一種或多種免疫刺激性寡核苷酸中的至少一些磷酸二酯部分已經被化學修飾以增加核酸酶抗性，特別是已經被硫代磷酸酯部分替代。

10.根據前述權利要求中任一項所述的免疫刺激性組合物，其中所述脂質體-寡核苷酸復合物至少平均具有20至600 nm、優選40至500 nm、甚至更優選60至300 nm、還更優選60至250 nm且最優選60至220 nm的直徑。

11.用于制備根據權利要求1至10中任一項所述的免疫刺激性組合物的方法，其包括以下步驟：

A. 提供脂質體并使所述脂質體與一種或多種免疫刺激性寡核苷酸和/或一種或多種免疫刺激性多核苷酸接觸以形成脂質體-核酸復合物；或

B. 在脂質體形成之前或期間使脂質與所述一種或多種免疫刺激性寡核苷酸和/或一種或多種免疫刺激性多核苷酸接觸以形成脂質體-核酸復合物。

12.包含脂質體-核酸復合物的免疫刺激性組合物中的兩性離子脂質用于誘導I型干擾素免疫應答和/或減少或繞過TLR-介導的免疫應答的用途。