[發明專利]高純度頭孢噻肟酸的制備方法

有效

• 申請號: 202111676312.0
• 申請日: 2021-12-31
• 公開（公告）號: CN114409677B
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發明（設計）人: 石洪凱;孟凱歌;汪娜;楊慧娟;方軍;王玲;趙新祥
• 申請（專利權）人: 艾美科健（中國）生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 濟寧匯景知識產權代理事務所(普通合伙) 37254
• 代理人: 朱培

本發明公開了高純度頭孢噻肟酸的制備方法，屬于抗菌藥物制備技術領域，包括：縮合溶液的制備、成鹽反應、基因毒性雜質去除、成品制備；采用鈉成鹽劑使頭孢噻肟酸轉變為頭孢噻肟鈉，再利用不溶于水的有機溶媒Ⅱ進行萃取，將2?巰基苯并噻唑轉移至有機溶媒Ⅱ，而水相中的頭孢噻肟鈉調節pH后轉變為頭孢噻肟酸，將水溶性的頭孢噻肟鈉徹底酸化成頭孢噻肟酸之前，利用乙酸調pH至6.5?7.0呈弱酸狀態，本發明的有益效果是：避免產品直接結晶造成的雜質水平高等現象，利用乙酸調pH至6.5?7.0呈弱酸狀態，從而有效地將2?巰基苯并噻唑轉移至有機相，而頭孢噻肟鈉保留在水相，進行實現了分離，解決了2?巰基苯并噻唑和頭孢噻肟酸難以分辨，難以去除的問題。

技術領域：

本發明屬于抗菌藥物制備技術領域，更具體地涉及高純度頭孢噻肟酸的制備方法。

背景技術：

高純度頭孢噻肟酸是合成第三代抗菌藥頭孢噻肟鈉的關鍵中間體，頭孢噻肟鈉(Cefotaxime?sodium)系第3代口服頭孢菌素，1980年在德國首次上市，其由德國Hoechst公司和法國Roussel公司開發，其以氨基噻唑基-順-甲氧亞氨乙酰基將頭孢骨架7位的氨基酰化，對G(-)桿菌以及耐藥菌具有良好的抗菌活性。

頭孢類抗菌藥物的產品質量與臨床上發生的過敏反應有相關性，而頭孢抗生素中的聚合物是引起患者過敏反應的主要雜質，聚合物含量與患者出現過敏反應的風險呈現正相關性。根據中國藥典標準，頭孢噻肟鈉中聚合物的限度應小于0.5％。基因毒性雜質2-巰基苯并噻唑(雜質M)計算方式：344μg·d^-1/12g·d^-1＝28.7ppm。

頭孢噻肟酸中的基因毒性雜質M和聚合物水平直接關系到頭孢噻肟鈉的質量。目前，已有很多報道，絕基因毒性雜質M和聚合物大多數是從7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和AE活性酯轉化而來，例如：

WO9620198采用二(2-苯并噻唑)二硫醚與氨噻肟酸反應得到AE-活性酯，然后再與7-ACA反應得到頭孢噻肟酸，雖然這種方法以丙酮作為溶劑，節省了萃取等操作，但是該方法得到的頭孢噻肟酸較難抽濾，且基因毒性雜質2-巰基苯并噻唑(雜質M)水平高，因此制備成頭孢噻肟鈉后，雜質M較難得到有效控制。

CN101560217A采用三氯甲烷為反應溶劑，AE-活性酯與7-ACA反應，無需萃取，直接調節pH得到頭孢噻肟酸，該方法得到的頭孢噻肟酸中基因毒性雜質M水平高，因此制備成頭孢噻肟鈉后，雜質M較難得到有效控制。此外，其還用到毒性較大的三氯甲烷，不適合工業化生產。

US20070004916A1、WO2005076694A2報道采用7-ACA和2-(2-氯乙酰胺基噻唑-4-基)-2-Z-甲氧基亞氨基乙酰氯反應得到頭孢噻肟酸，但是2-(2-氯乙酰胺基噻唑-4-基)-2-Z-甲氧基亞氨基乙酰氯的價格較高，且生產廠家較少，此外該方法對水分的要求較高，反應條件較為苛刻。

CN101613360采用二氯甲烷為反應溶劑，攪拌下依次加入AE-活性酯、7-ACA、三乙胺進行反應，反應結束后使用純化水萃取，水相經脫色、抽濾、調節pH結晶得到頭孢噻肟酸。但是該方法得到的頭孢噻肟酸未知雜質較高，尤其USP藥典規定頭孢噻肟酸中未知雜質限度不大于0.2％，從而對頭孢噻肟酸的質量提出了更高的要求。

綜上所述：以上方法都存在或多或少的問題：有的合成步驟多，產品收率低；有的原料比較昂貴，經濟上不可行；有的產品雜質水平高，造成產品純度低；有的反應條件苛刻不適合工業生產。因此開發一種經濟可行、高純度的頭孢噻肟酸合成方法成為當前研究的熱點。

發明內容：

為解決上述問題，克服現有技術的不足，本發明提供了一種頭孢噻肟酸的純化方法，能夠有效的解決純度差、基因毒性雜質高的問題。

本發明解決上述技術問題的具體技術方案為：高純度頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于制備方法包括:

(1)縮合溶液的制備