[發明專利]KRAS G12C抑制劑及其在醫藥上的應用

在審

• 申請號: 202111672313.8
• 申請日: 2021-12-31
• 公開（公告）號: CN114685460A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 吳顥;陳小平;路淵;何將旗;朱小慣;蘭宏;王家柄;丁列明
• 申請（專利權）人: 貝達藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D471/04;C07D403/04;C07D401/14;C07D487/04;C07D519/00;A61K31/517;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種新型化合物，其具有KRAS G12C調節活性。本發明還涉及這些化合物的制備方法以及包含其的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及一種新型化合物，其具有KRAS G12C調節活性。本發明還涉及這些化合物的制備方法以及包含其的藥物組合物。

背景技術

臨床數據顯示，RAS是人類腫瘤中發生突變率最高的基因，所有腫瘤中，約20-30％有RAS突變，大約98％的胰腺癌，52％的結腸癌,43％的多發性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突變。RAS最常見的突變方式是點突變，經常發生在12、13、61密碼子，其中又以第12位密碼子突變最常見。KRAS-G12C突變占KRAS突變的約10-20％，在非小細胞肺癌中占14％。目前針對KRAS突變的藥物研發是當前新藥研究熱點之一。

發明內容

本發明提供一種通式(I)所示的化合物，或其藥用鹽：

其中，

X₁選自

X₂選自N或CR₇，R₇選自H、鹵素、C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、取代的C_2-6烯基、C_3-6環烷基或取代的C_3-6環烷基；

X₃選自N或CR₈；R₈選自H、羥基或氧代基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_3-10環烷基氧基、C_1-6烷基、4-10元雜環基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基亞磺酰基、C_1-6烷硫基、C_2-6炔基、C_1-6烷基氨基、氨基、C_1-6氨基烷基、氨基甲酰基、C_1-6氨基甲酰基烷基、C_1-6羧基烷基、氰基、C_1-6氰基烷基、鹵素、C_1-6鹵代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-10元雜芳基、取代或未取代的C_3-7環烷基、取代或未取代的4-10元雜環基、氰基取代的環丙基C_1-6亞烷基氧基，所述C_1-6烷氧基任選地進一步被選自鹵素、羥基、C_1-6烷氧基、C_3-8環烷基的取代基所取代；

L選自鍵、C_1-6亞烷基、C_2-6亞烯基、C_2-6亞炔基、O(CH₂)_0-3、S(CH₂)_0-3或NR_a(CH₂)_0-3，所述C_1-6亞烷基、C_2-6亞烯基、C_2-6亞炔基、O(CH₂)_0-3、S(CH₂)_0-3或NR_a(CH₂)_0-3任選地進一步被一個或多個R_a取代；