[發明專利]一種黃連吳茱萸組合物中總生物堿的工業制備方法

在審

• 申請號: 202111663615.9
• 申請日: 2021-12-31
• 公開（公告）號: CN114224951A
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 李艷英;李正;臧新鈺;解紅剛;楊秀偉
• 申請（專利權）人: 北京盈科瑞創新醫藥股份有限公司;北京大學;盈科瑞（天津）創新醫藥研究有限公司
• 主分類號: A61K36/754
• 分類號: A61K36/754;A61K36/718
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 黃海麗

本發明公開了能同時富集兩種藥味中的生物堿的方法，且可選擇的除去了檸檬苦素這一毒性成分，工藝流程簡便，能耗低，使用材料、試劑易得易處理，產品安全性高。

技術領域

本發明涉及一種生物堿的制備方法，特別是黃連和/或吳茱萸中生物堿的工業制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術

左金方由金元時期著名醫家朱丹溪創制，方藥精良，以黃連、吳茱萸按6:1的特殊比例配伍而成。朱丹溪表其用意“凡伙盛者，不可驟用涼藥，必兼溫散”，故以苦寒之黃連清瀉君相之火，辛溫之吳茱萸溫中調氣佐制，辛開苦降、寒熱并用，共奏清瀉肝火、降逆止嘔之功，主治脅肋疼痛，嘈雜吞酸，嘔吐口苦，舌質紅、苔黃，脈弦數等屬肝火犯胃證。現代藥理學研究發現，左金方除了“治肝火”的功效，還有抗幽門螺旋桿菌、抗潰瘍及抑制胃酸分泌、抑菌和抗炎等作用，臨床應用廣泛。

《中國藥典》收錄的黃連為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch.、三角葉黃連Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云連Coptis teeta Wall.的干燥根莖。黃連味苦，性寒，有瀉火、解毒、清熱、燥濕的功能。用于煩熱神昏、心煩失眠、濕熱痞滿、嘔吐、腹痛瀉痢、目赤腫毒、口舌生瘡、濕疹、燙傷、吐血、衄血等，其發揮藥效的物質主要為生物堿類成分。吳茱萸屬蕓香科植物吳茱萸Evodia rutaecarpa(Juss)Benth.、石虎Evodiarutaecarpa(Juss).vat.officinalis(Dode)Huang Benth.、疏毛吳茱萸Evodiarutaecarpa(Juss)Benth.vat,bodinieri(Dode)Huang干燥近成熟果實，味苦辛、性溫熱、有小毒；能溫中散寒、疏肝止痛。用于厥陰頭痛、腹脘冷痛、嘔吐泄瀉、痛經、高血壓等癥。研究表明吳茱萸主要成分為生物堿、揮發油、苦味素等，相關研究研究表明這些化學物質在抗實驗性胃潰瘍、抗炎鎮痛、抗血栓形成和抗腫瘤等方面有著重要的作用。但近年來有研究表明，吳茱萸中的檸檬苦素具有肝腎和遺傳毒性。

綜上，對黃連和吳茱萸中生物堿進行提取純化研究十分有必要，提高總生物堿含量不僅能除去非藥效雜質，還能降低藥物服用量；另一方面，針對左金方中黃連和吳茱萸6:1的投料比進行純化的同時如何去除吳茱萸中的毒性成分檸檬苦素也是工藝上的一大難點，因此，純化工藝也具有挑戰性。

目前黃連和吳茱萸的提取純化工藝絕大部分僅針對單味藥進行，提取純化工藝復雜、成本高、工藝放大困難、純化產品純度低等問題，且吳茱萸純化沒有較為簡便的的方法能在保留生物堿的同時除去毒性成分檸檬苦素。

專利(CN02103880.5)報道了一種黃連總生物堿的提取工藝：黃連用水浸泡并時超聲波處理，在溫浸條件下進行總生物堿提取，提取液進行減壓濃縮，然后用濃鹽酸調節濃縮液的pH值，再加入氯化鈉，靜置，然后通過抽濾或離心甩干收集提取液中的沉淀物，烘干，粉碎，得黃連總生物堿鹽酸鹽。該工藝用水作溶劑提取，黃連堿等成分水溶性極低，提取效率不高，造成原料的浪費，且該法得到的為黃連總生物堿粗品，含量較低。

專利(CN200510044345.8)采取了一種苯乙烯型大孔樹脂制備黃連總生物堿的方法。主要流程為稱取經適當粉碎的藥材，以水提取，水煎液過濾或離心沉降，控制流速將水煎液上清液加至預處理好的樹脂柱上，水洗，用含水乙醇洗脫，將含水乙醇洗脫液濃縮即可析出大量生物堿沉淀，干燥即得；提取物總生物堿含量經HPLC檢測，以鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸藥根堿和硫酸黃連堿為對照品，黃連總生物堿含量25％以上。該專利工藝采取了大孔樹脂純化，但提取方法采用水提，直接過大孔樹脂，上樣量大，生物堿損失較大，導致最終收率較低。