[發明專利]VHPKQHR肽修飾的超小納米氧化鐵粒子的制備和應用

在審

• 申請號: 202111663027.5
• 申請日: 2021-12-30
• 公開（公告）號: CN114306648A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 陳文利;張春雨;張禮松;陳光需
• 申請（專利權）人: 廣東智達伊諾為科技有限公司
• 主分類號: A61K49/14
• 分類號: A61K49/14;B82Y40/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 桂婷

本發明屬于T₁加權的MR成像造影劑領域，公開了VHPKQHR肽修飾的超小納米氧化鐵粒子的制備以及其在制備靶向類風濕性關節炎T₁加權磁共振成像藥物中的應用。本發明合成了一種簡單、低成本、低毒的可靶向RA的T₁加權MRI造影劑UVHP(USPIO結合VHP)，其靶向VCAM?1，可能有助于早期RA診斷，并在T₁加權MRI中產生高對比度。UVHP成本低、方法簡單、毒性低，具有臨床T₁加權MRI造影劑的應用潛力。

技術領域

本發明屬于T₁加權的MR成像造影劑領域，特別涉及VHPKQHR肽修飾的超小納米氧化鐵粒子的制備以及其在制備靶向類風濕性關節炎T₁加權磁共振成像藥物中的應用。

背景技術

類風濕性關節炎(RA)是一種慢性全身性免疫疾病(Firestein，2003)，其全球患病率為0.5％-1％(Abdel-Nasser et al.，1997；Kvien，2004)。早期診斷和正確治療可以有效降低RA患者的發病率(Luo et al.，2018)。常規放射照相、計算機斷層掃描、超聲檢查和磁共振成像(MRI)是RA的常用成像方法(et al.，2008)。由于組織的高分辨率，MRI可能是臨床上用于RA早期診斷的最理想的方法之一(Hou et al.，2020；etal.，2008)。

MRI造影劑根據作用原理分為縱向弛豫造影劑(T₁加權造影劑)和橫向弛豫造影劑(T₂加權造影劑)(Zhao et al.,2021)。T₁加權造影劑縮短組織縱向弛豫時間，增強信號；T₂加權造影劑縮短了組織的橫向弛豫時間并減弱了信號。由于使用對比劑使T₂信號降低，T₁信號變亮，T₂造影劑的高磁矩可能導致磁化率偽影(Na et al.，2009；Zhou et al.，2020)，人類視覺更喜歡明亮的信號，T₁造影劑在臨床環境中比T₂更普遍使用。

臨床常用的T₁造影劑包括Gd-DTPA(gadopentetate meglumine)(Carr et al.,1984)、Gd-DOTA(Dotarem)(Meyer et al.,1988)等Gd型造影劑，以及Mn-DPDP(mangafodipir)(Jynge et al.，2020)、MnCl₂和其他Mn造影劑。然而，這些造影劑沒有選擇性，基于Gd的造影劑可能具有腎毒性(Prince et al.，2008)。由于造影劑可以提高MRI的敏感性(Caravan,2006)，因此有必要尋找一種造影劑用于RA的早期靶向診斷。

超順磁性氧化鐵納米粒子(SPIO)和超小超順磁性氧化鐵納米粒子(USPIO)在歐美國家是已用于臨床的T₂造影劑(Zhao et al.,2021)。由于自旋傾斜效應，USPIO隨著粒徑的減小而表現出磁化強度的降低，這有效地縮短了水質子的T1弛豫時間。因此，USPIO可用于改善T₁加權MRI信號(Chen et al.，2020)。粒徑小于5nm的USPIO作為MRI T₁造影劑越來越受到研究人員的關注(Zhou et al.,2020)。

Simon等人比較了涂有羧基葡萄糖和GD-DTPA的3.0nm USPIO對關節炎的成像性能。研究表明USPIO具有更長的血液半衰期和更顯著的T1對比度(Simon et al.，2006)。Li等人設計了一種T₁/T₂加權造影劑光尋址超小Fe₃O₄納米粒子，其通過葉酸靶向關節炎中的巨噬細胞。405nm激光照射后，納米顆粒形成納米團簇，導致T₁加權MRI變為T₂加權MRI(Li etal.，2019)。