[發明專利]一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法

在審

• 申請號: 202111661661.5
• 申請日: 2021-12-31
• 公開（公告）號: CN114307251A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 姚紅;羅瑾
• 申請（專利權）人: 杭州煌森生物科技有限公司
• 主分類號: B01D15/00
• 分類號: B01D15/00;B01J19/18;C07D401/12
• 代理公司: 紹興上虞誠知創專利代理事務所(普通合伙) 33354
• 代理人: 馮如杰

本發明公開了一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，包括以下步驟：步驟1：制備5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)吡咯?3?甲醛；步驟2：利用5?(2?氟苯基)?1?(吡啶?3?磺酰基)吡咯?3?甲醛溶制備富馬酸沃諾拉贊粗品；步驟3：將富馬酸沃諾拉贊粗品和異丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶劑加入到反應箱內，加入活性炭，加熱回流，趁熱過濾掉活性炭繼續攪拌，析出結晶，抽濾后得到結晶，用異丙醇洗滌兩次，干燥后即得富馬酸沃諾拉贊純品。

技術領域

本發明屬于藥物化合物制備技術領域，尤其是涉及一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法。

背景技術

富馬酸沃諾拉贊，化學結構如下：

英文名:Vonoprazan fumarate(TAK-438)

化學名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽該藥屬于鉀離子競爭性酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blocker,P-CAB)的新一類抑制劑，具有強勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時，在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制K對H,K—ATP酶(質子泵)的結合作用，對胃酸分泌也具有提前終止作用。

該藥為日本武田公司開發，用于糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除等。

現有技術中制備得到的富馬酸沃諾拉贊純度不高，其中的雜質包括N，N-二甲基乙酰胺，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛以及吡啶-3-磺酰氯，特別是5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛和吡啶-3-磺酰氯的含量偏高，并且難以去除，影響了產品的質量，為達到更高標準要求，本發明進行了方法上的改進。

發明內容

本發明為了克服現有技術的不足，提供一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，包括：

步驟1：將5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛，4-二甲氨基吡啶、三乙胺和乙腈加入反應器，室溫攪拌；加入溶于乙腈的吡啶-3-磺酰氯；加熱反應；冷卻至室溫，加入水，用鹽酸調整ph，室溫攪拌；冷卻后繼續攪拌；過濾，濾餅用乙腈：水洗滌，再用水洗滌，干燥得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛；

步驟2：將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛溶于甲醇；室溫下攪拌，將溶于甲醇的甲胺溶液加入反應體系，室溫攪拌；將氰基硼氫化鈉加入，室溫下攪拌；加入鹽酸攪拌；用堿調節PH；加入乙酸乙酯，攪拌分層；分出水相，加乙酸乙酯攪拌分層；合并有機相，加飽和食鹽水攪拌分層；有機相旋干，再加入乙酸乙酯旋干帶水；剩余物加入無水乙醇加熱；將富馬酸加入繼續攪拌；降至室溫后析晶；過濾，濾餅用無水乙醇淋洗，真空干燥得到富馬酸沃諾拉贊粗品；

步驟3：將富馬酸沃諾拉贊粗品和異丙醇和二氯甲烷的混合溶劑加入到反應箱內，將活性炭放入到第一擋板上，第一攪拌軸帶動第二攪拌軸轉動后，第二攪拌軸上第一攪拌桿上抵在第一擋板上，第一攪拌軸相對于第二攪拌軸轉動，第一攪拌軸攪動溶液撞擊在第一擋板上，溶液從第一擋板上的活性炭表面經過，完成對溶液的過濾；加熱回流后第一擋板從的反應箱內伸出，活性炭隨第一擋板從反應箱內移出，第二攪拌軸上設有環槽，環槽內設有連接環，連接環上設有第九連接桿，第九連接桿固連于反應箱內壁上；反應箱底部設有導塊，導塊為螺紋形，溶液從導塊(17上經過時翻起，第一攪拌軸和第二攪拌軸轉動繼續攪拌溶液，析出結晶，抽濾后得到結晶，用異丙醇洗滌，干燥后即得富馬酸沃諾拉贊純品。