[發明專利]一種醋酸奧曲肽制劑的制備方法

在審

• 申請號: 202111620573.0
• 申請日: 2021-12-27
• 公開（公告）號: CN114288385A
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: 楊振亞;徐孫穎;楊斌霞;徐龍芳;張易
• 申請（專利權）人: 蘇州天馬醫藥集團天吉生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K9/08;A61K47/12;A61K47/02;A61K47/26;A61K47/04;A61P7/04;A61P1/00;A61P1/18;A61P5/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

本發明涉及一種醋酸奧曲肽制劑的制備方法，包括以下步驟：取總量50?80％的注射用水并通入保護氣體，至殘氧量8％以下，加入抗氧化劑，溶解后加入醋酸奧曲肽原料藥，得a溶液；將等滲劑加入注射用水中，溶解后加入乳酸，調節pH值，得b溶液；將a溶液與b溶液混合均勻，調節pH值至3.9?4.5，得到醋酸奧曲肽制劑。本發明的制備方法工藝簡單，得到的產品穩定性高。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，尤其涉及一種醋酸奧曲肽制劑的制備方法。

背景技術

醋酸奧曲肽是由8個氨基酸(苯丙氨酸(Phe)、半胱氨酸(Cys)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、賴氨酸(Lys)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、蘇氨酸(Thr-ol))組成的環狀多肽化合物。醋酸奧曲肽能夠降低食管-胃結合處的靜脈壓，有利于門體側枝的血液循環，減少出血，臨床上用于肝硬化所致食道-胃靜脈曲張出血的緊急治療，與特殊治療(如內窺鏡硬化劑治療)合用。緩解與胃腸胰內分泌腫瘤有關的癥狀和體征。這類病癥不良影響大，并且需要相互用藥，因此對藥品質量及穩定性的要求較高。

目前已經有一些文獻針對此問題進行研究，如中國專利CN201710259895.4公開了一種醋酸奧曲肽注射液藥物組合物，其組成為：醋酸奧曲肽以奧曲肽計0.1g、甘露醇40～50g、乳酸3～4g、蔗糖1～3g、碳酸氫鈉適量調pH至3.7～4.7、注射用水適量加至1000ml；該藥物組合物是按照如下步驟的方法制備得到的：取處方量的甘露醇、2/3～3/4處方量的乳酸加注射用水700ml，攪拌溶解，加0.1％活性炭，加熱至80℃攪拌30分鐘，經鈦棒循環脫炭，濾液冷卻至15～30℃，加入碳酸氫鈉調pH至3.7～4.7，備用；另取處方量的醋酸奧曲肽、蔗糖和余量的乳酸，加15～30℃注射用水100ml，加0.1％活性炭攪拌30分鐘，經鈦棒循環脫炭，濾液加入碳酸氫鈉調pH至3.7～4.7；使兩種濾液合并，必要時用碳酸氫鈉調pH至3.7～4.7，加注射用水至1000ml；經蠕動泵送至無菌室中，經0.22μm的微孔濾膜過濾至澄明并除菌，按每瓶1ml的裝量灌裝于玻璃瓶中，密封，即得醋酸奧曲肽注射液藥物組合物；中國專利CN202110685826.6公開了一種醋酸奧曲肽注射液的制備方法，包括以下步驟：將乳酸、甘露醇和所述醋酸奧曲肽注射液總體積的85％-90％的注射用水混合；調節得到的混合物的pH值，然后加入醋酸奧曲肽；將混合物過濾，得到醋酸奧曲肽注射液；注射用水加至總量，即可；以1L醋酸奧曲肽注射液計，其包含3.4-3.8g的乳酸、40-45g的甘露醇、1.0g的醋酸奧曲肽和注射用水。但是，醋酸奧曲肽為多肽藥物，穩定性較差，易受高溫及氧化影響，因此，仍需要通過處方及工藝的優化來提高其穩定性以及臨床使用的有效性和安全性。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種醋酸奧曲肽制劑的制備方法，從而提高醋酸奧曲肽制劑的質量穩定性以及臨床使用的有效性和安全性。

本發明的一種醋酸奧曲肽制劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)取總量50-80％的注射用水并通入保護氣體，至殘氧量8％以下，加入抗氧化劑，溶解后加入醋酸奧曲肽原料藥，得a溶液；

將等滲劑加入注射用水中，溶解后加入乳酸，調節pH值，得b溶液；

(2)將a溶液與b溶液混合均勻，調節pH值至3.9-4.5，得到上述醋酸奧曲肽制劑。

進一步地，注射用水水溫為10-30℃。在注射液的配制過程中，傳統方法均采用8℃以下的注射用水進行原料溶解，因為加溫溶解極易造成成品有關物質的波動，影響制劑的質量穩定性，而本發明中，在乳酸與碳酸氫鈉的配合以及保護氣氛之下，可以在高達30℃的溫度下進行配制，使所制備的醋酸奧曲肽注射液的在常溫環境下的穩定性顯著提高。

進一步地，通入的保護氣體為二氧化碳。本發明的制備方法全程在二氧化碳環境中進行，保護原料藥受氧化影響，從而提高產品質量。且經申請人研究發現，采用二氧化碳比采用其他保護氣體提供保護氣氛，制備得到的制劑穩定性顯著提高。