[發(fā)明專利]一種手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111595138.7
• 申請日: 2021-12-23
• 公開（公告）號: CN114085201A
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發(fā)明（設計）人: 白著雙;張薔;孫捷;王曉靜;陳鳳;沈明皓;朱文寧;劉愛芹;臧德進
• 申請（專利權）人: 山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 廣東科信啟帆知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 44710
• 代理人: 李波

本申請公開了一種手性雙環(huán)γ?丁內(nèi)酯類化合物的制備方法，手性雙環(huán)γ?丁內(nèi)酯類化合物是許多類化合物和藥物分子的主要骨架，是重要的活性中間體，例如，天然產(chǎn)物鬼臼毒素及其衍生物作為抗腫瘤藥物廣泛應用于臨床治療；上市藥物硫酸沃拉帕沙也作為首創(chuàng)口服PAR?1抑制劑。本申請通過(1S,2S)?1,2?二苯乙二胺催化的γ?雙甲基呋喃酮與α，β?不飽和酮的雙Michael加成反應，一步反應快速獲得功能性的產(chǎn)率高達80％、立體選擇性20：1和較高er值的手性雙環(huán)γ?丁內(nèi)酯類化合物，為合成藥物活性中間體提供方法思路，解決了目前醫(yī)藥研發(fā)領域的該化合物合成難點。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化合物合成領域，尤其涉及一種手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物的制備方法。

背景技術

手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物是許多萜類化合物和藥物分子的主要骨架，如已有上市藥物伊托泊苷和替尼泊苷等，作為拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，具有抗腫瘤的藥理作用；硫酸沃拉帕沙是一種首創(chuàng)的蛋白激酶受體1拮抗劑，是一種抗血小板制劑的抗血栓藥物；另有天然產(chǎn)物如鬼臼毒素及其類似物和半日花內(nèi)酯類化合物，也具有多種生物活性。因此，多手性中心的雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物廣泛存在于具有生物活性的各種萜類和藥物分子中。已有文獻報道在手性胺類催化劑存在下α,β-不飽和酮與硝基烯烴、α,β-不飽和酮、α,β-不飽和酯等底物發(fā)生多步串聯(lián)反應構筑多手性中心官能團的六元碳環(huán)，但是目前還未見到手性伯胺催化的α,β-不飽和酮與呋喃酮反應構筑手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物的相關報道。

目前，依托泊苷和替尼泊苷的半合成方法基本是通過天然提取得到的鬼臼毒素來合成表鬼臼毒素，將所得的表鬼臼毒素與葡萄糖衍生物反應生成。如中國發(fā)明專利CN111138443A《一種4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制備方法》公開了一種抗腫瘤藥物木盒的工藝方法，其涉及一種表鬼臼毒素的制備方法：采用丁香醛作為初始物料，與4-乙烯基二氫呋喃-2-酮反應得到中間體，合成方法步驟復雜。

在本發(fā)明人之前的報道的口頭報告《基于呋喃酮的反應：手性二伯胺催化呋喃酮與α、β-不飽和酮的不對稱D-A反應》提出，利用呋喃酮與α、β-不飽和酮發(fā)生不對稱反應，但在現(xiàn)有技術里面沒有之前報道產(chǎn)物的絕對構型及具體實例。

本發(fā)明人于2020年申請的發(fā)明專利CN111233795A《一種手性γ-丁內(nèi)酯類化合物及其衍生物的制備方法及其應用》，利用醛類化合物與2-呋喃酮進行有機催化不對稱Michael加成反應，該發(fā)明提供一種方法可使得手性γ-丁內(nèi)酯與三個連續(xù)的手性碳；發(fā)明專利CN111303090A《一種手性γ,γ-雙取代丁烯酸內(nèi)酯類化合物及其制備方法》，通過雙官能團硫脲類催化劑催化的γ-二聚體呋喃酮與α、β-不飽和硝基烯烴的Vinylogous Michael加成反應。對比現(xiàn)有技術，本發(fā)明利用α，β-不飽和酮與呋喃酮，在不同手性二伯胺類催化劑作用下，通過雙Michael加成反應得到手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物。

所以目前亟需一種簡便高效的方法能一步構建手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物，以解決目前醫(yī)藥研發(fā)領域中的合成難點。

發(fā)明內(nèi)容

首先，本發(fā)明人成功地發(fā)現(xiàn)了以手性二伯胺類催化劑催化雙γ-二甲基-α-乙酯呋喃酮與α,β-不飽和酮的雙Michael加成反應，能夠高效、簡便地合成手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物，本申請人在此基礎上開展了一系列大量的反應工作之后，得到手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物的制備方法。

進一步地，一種手性雙環(huán)γ-丁內(nèi)酯類化合物的制備方法，其步驟如下：