[發明專利]一種左乙拉西坦的制備方法

在審

• 申請號: 202111594240.5
• 申請日: 2021-12-23
• 公開（公告）號: CN114409586A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 于小穎;隋海超;朱敬軒;陳立偉;趙紅剛;閆暉;陳吉才
• 申請（專利權）人: 山東誠匯雙達藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 山東瑞宸知識產權代理有限公司 37268
• 代理人: 于曉麗

本發明提供一種左乙拉西坦的制備方法，包括如下步驟：酯化反應、烴化反應、環合反應和氨解反應，本發明的左乙拉西坦的制備方法，采用了一種全新的合成方法，直接使用(S)?2?氨基丁酸為起始原料，不需要經過復雜的拆分工序，避免了使用苯作為拆分溶劑所存在的問題，不僅簡化了生產工藝，且由于不需要使用苯，使更符合原料藥的生產要求；本發明提供的左乙拉西坦的制備方法總收率高、所得產物光學純度高，反應所需條件溫和、反應過程簡單；本發明提供的左乙拉西坦的制備方法未使用文獻中的草酰氯、五氧化磷等管制品，以及未使用復雜的脫硫工藝，不僅使得操作更加簡單，同時對人員以及環境更加友好。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種左乙拉西坦的制備方法。

背景技術

左乙拉西坦是比利時UCB制藥公司研發的一種新型抗癲癇藥物，化學名稱為(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，分子式為：C₈H₁₄N₂O₂，分子量為170.21，其化學結構式為：

左乙拉西坦是經過國家食品藥品監督管理總局批準的用于成人及大于4歲兒童的癲癇或者部分發作的輔助治療。其最初是1999年在歐洲和美國上市，用于成人部分性癲癇發作；在2005年6月又批準其口服片劑和注射劑用于4歲或以上兒童部分性癲癇發作的輔助治療；2007年3月在我國上市，商品名為開浦蘭。

左乙拉西坦在藥代動力學上比其它抗癲癇藥物更理想，具有口服易吸收，生物利用度高，治療指數高，不與其它抗癲癇藥物發生相互作用，副作用輕微，耐受性好等優點。與其它的抗癲癇藥物相比，其抗缺氧的保護活性要高出10倍左右，抗腦缺血的保護活性高出4倍左右。左乙拉西坦是目前唯一具有預防癲癇發作的獨特性能的抗癲癇藥物，具有廣泛的市場前景。

目前，左乙拉西坦主要是采用化學拆分法、不對稱氫化催化法或以氨基酸為原料合成。但是這些方法多多少少都存在一些對生產或產品質量不利的因素。如比利時UCB公司開發的一種采用化學拆分法合成左乙拉西坦的方法，以外消旋(R，S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸為起始原料，以R-(+)-α-甲基芐胺為拆分劑，在苯中拆分再用強堿處理，得到游離的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸。該酸與氯甲酸乙酯反應，再與氨氣發生氨解反應得到左乙拉西坦。但是由于采用苯為拆分溶劑，苯被列為一類溶劑，應該避免使用，因此，該方法采用苯作為拆分溶劑，既有較大的危害性，又不符合原料藥生產的要求。

美國專利(公開號：US2005/0182262A1)公開了一種以(S)-2-氨基丁酸鹽酸鹽為起始原料，與氯化亞砜和甲醇反應得到(S)-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽，與氨水反應得到(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸，再與4-氯丁酰氯反應，然后環合得到左乙拉西坦。專利中使用了五氯化磷和草酰氯。五氯化磷屬第三類監控化學品，生產和進出口受國家禁化武辦(國家工信部)管制；草酰氯具有高毒性和腐蝕性，與水劇烈反應放出毒性氣體一氧化碳，且總收率也較低，環合收率只在60～70％。

文獻《抗癲癇治療藥物左乙拉西坦的合成研究》[J]精細化工中間體，2005,35(2):27-28)以L-蛋氨酸為起始原料合成左乙拉西坦，經脫硫甲基化、酯化、氨解、酰胺化及分子內縮合成環反應合成左乙拉西坦，反應路線如下：

中國專利CN1020604C也報道了L-蛋氨酸為起始原料的合成路線，不同的是該專利采用最后脫除硫甲基的方法得到左乙拉西坦，反應路線如下：

這兩種合成方法起始原料L-蛋氨酸來源方便，價格較低，但脫除甲硫基需要大量的鎳催化劑，而且含硫化合物易導致催化劑中毒，不易回收，生產成本較高，且其脫甲硫基副產物惡臭，不利于環境保護。

以上現有技術公開的制備左乙拉西坦的合成方法存在原料來源不便，反應步驟較復雜，催化劑價格較高，不利于環保等缺點。

發明內容