[發明專利]一種左乙拉西坦的制備方法

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• 申請號: 202111594240.5
• 申請日: 2021-12-23
• 公開（公告）號: CN114409586A
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 于小穎;隋海超;朱敬軒;陳立偉;趙紅剛;閆暉;陳吉才
• 申請（專利權）人: 山東誠匯雙達藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 山東瑞宸知識產權代理有限公司 37268
• 代理人: 于曉麗

1.一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

A：酯化反應：(S)-2-氨基丁酸與甲醇在20～30℃下反應16～18h，再在-5～0℃下向反應液中滴加氯化亞砜，經后處理，得到(S)-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽；

B：烴化反應：在異丙醇中，加入無機堿和(S)-2-氨基丁酸甲酯鹽，升溫至40～80℃后，滴加4-溴丁酸乙酯進行烴化反應，反應液經后處理，得到(S)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯鹽酸鹽；

C：環合反應：室溫下，將(S)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯鹽酸鹽在溶劑和堿性條件下攪拌溶解；用甲苯萃取，向有機相加入2-羥基吡啶并升溫至95～105℃，進行環合反應，反應液經后處理，得到(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯；

D：氨解反應：將(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯加入至氨水中，在-20～20℃反應，反應液經后處理制得左乙拉西坦。

2.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述(S)-2-氨基丁酸、甲醇、氯化亞砜的質量比1:2～8:1～2.5。

3.根據權利要求1或2所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟A中后處理過程：減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯打漿2小時，離心，濕品用乙酸乙酯淋洗，離心、減壓烘干。

4.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟B中所述(S)-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽、無機堿、異丙醇與4-溴丁酸乙酯的質量比1:1～2:3～4:1～2。

5.根據權利要求1或4所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟B反應中的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種。

6.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟C中(S)-4-[(1-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基)氨基]丁酸乙酯鹽酸鹽、2-羥基吡啶、溶劑與堿的質量比1:0.01～1:2～4:0.2～0.5。

7.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟C中溶劑選自純化水、醇類、酯類、酮類或醚類的一種或幾種；堿為無機碳酸鹽、碳酸氫鹽或氨類的一種。

8.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟D中(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸甲酯與氨水的質量比1：2～10。

9.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于，步驟B中后處理過程：將反應液降溫過濾除鹽，減壓蒸除溶劑，再次過濾除鹽；將濾液降溫至0～5℃，滴加氯化氫異丙醇溶液成鹽，控制pH＜1；加入異丙醚打漿，離心，濕品用異丙醇與異丙醚的混合液淋洗，減壓烘干；

步驟C中后處理過程：將反應液減壓蒸除甲苯；

步驟D中后處理過程：將反應液減壓蒸除水，采用乙酸乙酯打漿后，離心，減壓干燥。