[發(fā)明專(zhuān)利]一種硝基吡啶丁酰胺的衍生物制備普克魯胺中間體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111593774.6
• 申請(qǐng)日: 2021-12-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114181138B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 潘剛;倪妮;郭剛;孫曉雨;單志民
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 大連萬(wàn)福制藥有限公司;北京世紀(jì)邁勁生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/61
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/61;C07D413/06
• 代理公司: 大連星海專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 21208
• 代理人: 楊翠翠

一種硝基吡啶丁酰胺的衍生物制備普克魯胺中間體的方法，其屬于醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。該方法以4?(5?硝基吡啶?2?基)丁酸為原料，通過(guò)與氨基乙縮醛二甲醇的縮合反應(yīng)，合成重要中間體N?(2,2?二甲氧基乙基)?4?(5?硝基吡啶?2?基)丁酰胺，再經(jīng)過(guò)自身環(huán)合，制備普克魯胺中間體中間體2?(3?(5?硝基吡啶?2?丙基)噁唑。該路線安全系數(shù)高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)選擇性高。該方法幾乎無(wú)環(huán)境污染，后處理簡(jiǎn)單；操作安全。該方法具有產(chǎn)率高，成本低，安全系數(shù)高，節(jié)省能源等諸多優(yōu)點(diǎn)，符合綠色反應(yīng)的現(xiàn)代化工生產(chǎn)要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及研發(fā)一種硝基吡啶丁酰胺的衍生物制備普克魯胺中間體2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的方法，其屬于醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

雄激素受體拮抗劑(AR?Antagonist)是現(xiàn)階段控制去勢(shì)失效的前列腺癌首選的藥物治療方法之一。普克魯胺是新一代AR(雌激素受體)拮抗劑用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，為十三五“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)的產(chǎn)品。

同時(shí)普克魯胺對(duì)新冠肺炎的輕重癥狀均有療效，有望成為輕、中、重癥新冠患者全治療周期的有效治療藥物。

基于以上背景，研發(fā)一種區(qū)別于原工藝中制備中間體2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的創(chuàng)新型工藝，該工藝以4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸為原料，通過(guò)與氨基乙縮醛二甲醇的縮合反應(yīng)，合成重要中間體N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，再經(jīng)過(guò)自身環(huán)合，制備普克魯胺中間體中間體2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目是在發(fā)明一條新路線合成2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑，其中涉及到一個(gè)重要?jiǎng)?chuàng)新型中間體N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺；該化合物以4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸為原料，通過(guò)與氨基乙縮醛二甲醇的縮合反應(yīng)制備，其中氨基乙縮醛二甲醇可以用氨基乙縮醛二乙醇代替。反應(yīng)溫度在15～60℃，其中在20`40℃下反應(yīng)效果最佳。

在N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺環(huán)合制備普克魯胺中間體2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑時(shí)，采用多聚磷酸為脫水環(huán)合劑，其中多聚磷酸也可以由濃硫酸，五氧化二磷，氯化亞砜，五氯化磷代替。其中多聚磷酸具有反應(yīng)徹底，危險(xiǎn)系數(shù)低等優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)溫度在60～120℃，其中80～90℃，反應(yīng)效果最佳。

本發(fā)明采用合成一種新型重要中間體，來(lái)合成普克魯胺中間體中間體2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的路線，其反應(yīng)危險(xiǎn)系數(shù)低，反應(yīng)選擇性高，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)物不需要純化，并且符合綠色現(xiàn)代化生產(chǎn)要求。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

一種創(chuàng)新高效合成普克魯胺中間體2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的方法，2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的結(jié)構(gòu)式如下：

該方法包括如下步驟：

(1)在三口燒瓶里，依次加入乙酸乙酯，4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸，HOBT(1-羥基苯并三唑)，DCC(二環(huán)己基二亞胺)，控制溫度0～15℃，滴加氨基乙縮醛二甲醇，滴加完，再滴加三乙胺，20℃反應(yīng)3h，反映完畢，過(guò)濾反應(yīng)液，濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，飽和食鹽水洗滌一次，有機(jī)相經(jīng)過(guò)氧化鋁柱后，濃縮至無(wú)餾分，甲基叔丁基醚結(jié)晶，得到重要中間體N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺。

(2)分別將多聚磷酸，中間體N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺加入三口瓶，升溫至90℃，反應(yīng)3h后，降至20～25℃，向反應(yīng)釜中加入水跟乙酸乙酯，分層，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)層，濃縮有機(jī)層至無(wú)餾分，加入正庚烷結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到得到普克魯胺中間體2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑。