[發(fā)明專利]一種西那卡塞雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111573762.7
• 申請日: 2021-12-21
• 公開（公告）號: CN114315622A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何冬梅;李方林;莊詩濱
• 申請（專利權(quán)）人: 艾希爾（深圳）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C235/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種西那卡塞雜質(zhì)的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域，本發(fā)明提供的制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，反應(yīng)條件比較溫和，成本低。本發(fā)明以(3?三氟甲基苯甲酰)乙酸乙酯和(R)?(+)?1?(2?萘基)乙胺為原料，通過一步胺酯交換反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)西那卡塞雜質(zhì)的合成，本發(fā)明制備得到的西那卡塞雜質(zhì)，對西那卡塞進(jìn)行質(zhì)量、安全性和效能科學(xué)評價(jià)提供了重要依據(jù)，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種西那卡塞雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸西那卡塞由美國NPS Pharmaceuticals公司開發(fā)的第二代鈣受體調(diào)節(jié)劑，化學(xué)名稱為N-[1-(R)-(1-萘乙基)–N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺鹽酸鹽。臨床上用于治療進(jìn)行透析的慢性腎病(CKD)患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥及甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥；該藥物通過降低鈣離子調(diào)定點(diǎn)，提高鈣敏感受體對細(xì)胞外鈣的敏感性，降低甲狀旁腺素水平，進(jìn)而使血清中鈣離子濃度降低，從而產(chǎn)生臨床治療作用。具有安全性高、耐受性好、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。

藥物的雜質(zhì)含量是衡量藥品有效性和安全性的重要標(biāo)準(zhǔn)。藥物中存在的雜質(zhì)直接影響到藥物的療效并可能導(dǎo)致非治療活性的毒副作用，必須加以控制。為了控制藥物雜質(zhì)含量，即將雜質(zhì)含量限定在一定的范圍內(nèi)，藥物質(zhì)量分析過程中必須選取合適的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品。本發(fā)明報(bào)道的西那卡塞雜質(zhì)目前在市場上無銷售，只能定向制備該類化合物。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本申請?zhí)峁┝艘环N西那卡塞雜質(zhì)的制備方法。

技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用以下方案：

一種西那卡塞雜質(zhì)的制備方法，所述方法將(3-三氟甲基苯甲酰)乙酸乙酯和(R)-(+)-1-(2-萘基)乙胺溶于有機(jī)溶劑中，在堿性條件下發(fā)生胺酯交換，得到化合物 Ⅲ；合成方法如下：

。

所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、者乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或者1,4-二氧六環(huán)。

所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鈉、丁醇鈉、叔丁醇鉀、四丁基氫氧化銨或四甲基氫氧化銨中的一種。

所述合成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60-100℃。

所述化合物Ⅰ與化合物Ⅱ的摩爾比為1:1-1.5。

所述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-5h。

本發(fā)明的有益結(jié)果在于：

本發(fā)明提供一種西那卡塞雜質(zhì)的制備方法，所述方法只需要一步胺酯交換反應(yīng)即可制備目標(biāo)化合物，可高效且大量制備所述雜質(zhì)，可以作為對照品用于含有西那卡塞成分的產(chǎn)品的質(zhì)量研究。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將化合物2（3g，11.53mmol）和化合物1（1.97g，11.53mmol）溶于干燥的乙腈（20ml）中，接著加入甲醇鈉（0.93g，17.25mmol）。然后，該混合物在80℃反應(yīng)3h。TLC檢測反應(yīng)完全后，加入水（100ml）和DCM（100ml×3）萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱色譜純化得目標(biāo)化合物。

實(shí)施例2

將化合物2（2.59g，10.00mmol）和化合物1（2.56g，15mmol） 溶于干燥的四氫呋喃（20ml）中，接著加入甲醇鈉（0.54g，10mmol）。然后，該混合物在80℃反應(yīng)3h。TLC檢測反應(yīng)完全后，加入水（100ml）和DCM（100ml×3）萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱色譜純化得目標(biāo)化合物。

實(shí)施例3