[發(fā)明專利]一種卡格列凈丙酮水合物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111565141.4
• 申請日: 2021-12-20
• 公開（公告）號: CN114213399A
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王靜;毛鋒旺;張超;趙江勇
• 申請（專利權(quán)）人: 上海啟訊醫(yī)藥科技有限公司;浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10;C07C49/08;A61P3/10
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

本發(fā)明公開了一種如式I所示的卡格列凈丙酮水合物：其中，0.6≤x≤1.2，0.5≤y≤1.0。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種卡格列凈丙酮水合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

卡格列凈(Canagliflozin)，商品名為Invokana，是由日本田邊三菱和美國強生共同研制開發(fā)的新型的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑藥物，用于治療Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日獲美國FDA批準上市。卡格列凈的化學(xué)名稱為(1S)-1,5-脫氫-1-C-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-D-葡萄糖醇，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅱ：

在制備卡格列凈過程中會產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式如式Ⅲ的異構(gòu)體雜質(zhì)；為去除該雜質(zhì)，粗品需先用乙酰基其它保護基先保護再精制，然后脫保得到卡格列凈，增加了反應(yīng)步驟，而且收率也低。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種簡便且高收率獲得純凈卡格列凈的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種可有效獲得純凈卡格列凈的中間體。

在本發(fā)明的第一方面，提供式I所示的卡格列凈丙酮水合物：

其中，0.6≤x≤1.2，0.5≤y≤1.0。

在另一實施方式中，以所述卡格列凈丙酮水合物的總重量計，其中的水分含量為2.0-4.5wt％，優(yōu)選為3.0-4.0wt％。

在另一實施方式中，以所述卡格列凈丙酮水合物的總重量計，其中的丙酮含量為5.5-11.5wt％，優(yōu)選為7-10wt％。

在另一實施方式中，所述卡格列凈丙酮水合物的粒徑D50在30-80μm。

在另一實施方式中，所述卡格列凈丙酮水合物通過高效液相色譜法(HPLC)測定的HPLC含量在97.0％以上，優(yōu)選在99.0％以上。

在另一實施方式中，所述卡格列凈丙酮水合物通過高效液相色譜法(HPLC)測定，其中結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示的異構(gòu)體雜質(zhì)的HPLC含量不超過0.3％，優(yōu)選不超過0.2％，更優(yōu)選不超過0.1％。

在另一實施方式中，晶型通過X-粉末衍射技術(shù)(XRPD)測定并以布拉格2θ角(Bragg2-Theta)表征如下：3.89±0.2°、10.94±0.2°、13.03±0.2°、13.60±0.2°、13.96±0.2°、15.48±0.2°、16.24±0.2°、17.32±0.2°、18.82±0.2°、20.28±0.2°、21.10±0.2°、22.52±0.2°、22.74±0.2°、23.40±0.2°、25.10±0.2°、26.80±0.2°。

在另一實施方式中，卡格列凈丙酮水合物的晶型XRPD圖譜如圖1所示。

在另一實施方式中，使用差示掃描量熱技術(shù)(DSC)分析時，DSC圖譜中存在兩個特征峰在57±6℃和86±12℃處。

在另一實施方式中，卡格列凈丙酮水合物的差示掃描量熱法分析圖譜如圖2所示。

在另一實施方式中，使用熱重分析(TGA)時，TGA圖譜在150℃前失重7-16％。

在另一實施方式中，卡格列凈丙酮水合物的熱重分析圖譜如圖3所示。

在另一實施方式中，使用核磁分析(HNMR)時，HNMR圖譜在2.08±0.2處有丙酮的特征化學(xué)位移峰，氫個數(shù)在3-6。

在另一實施方式中，卡格列凈丙酮水合物的核磁分析圖譜如圖4所示。