[發明專利]一種中和冠狀病毒的雙特異性抗體

在審

• 申請號: 202111563268.2
• 申請日: 2021-12-20
• 公開（公告）號: CN114106191A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 黃競荷;吳凡;王應丹
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;C12N15/13;G01N33/569;A61K39/42;A61P31/14
• 代理公司: 上海遠同律師事務所 31307
• 代理人: 張翠芳

本發明涉及一種中和冠狀病毒的雙特異性抗體及其同源二聚體，編碼該雙特異性抗體的核酸分子，包含該核酸分子的載體，包含該載體的宿主細胞，以及該雙特異性抗體及其同源二聚體在制備治療或預防冠狀病毒所導致的疾病的藥物方面的應用，以及在檢測產品方面的應用；本發明的中和冠狀病毒的雙特異性抗體對于冠狀病毒具有優良的廣譜中和能力，特別是對于包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda或Omicron在內的多種SARS?CoV?2冠狀病毒突變株均具有顯著的中和能力，未來有很好的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及一種中和冠狀病毒的雙特異性抗體及其同源二聚體，編碼該雙特異性抗體的核酸分子，包含該核酸分子的載體，包含該載體的宿主細胞，以及該雙特異性抗體及其同源二聚體在制備治療或預防冠狀病毒所導致的疾病的藥物方面的應用，以及在檢測產品方面的應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

自2019年12月以來，由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在全世界迅速傳播，給人類健康和全球公共衛生安全帶來嚴峻的挑戰。

SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科，與2003年暴發的SARS冠狀病毒同屬β屬冠狀病毒，氨基酸同源性高達77.2％。SARS-CoV-2病毒的主要包膜蛋白是刺突蛋白(也稱Spike蛋白，簡稱S蛋白)。刺突蛋白在病毒感染過程中被細胞內的蛋白酶水解成S1和S2兩部分，其中，S2是跨膜蛋白，S1具有識別并結合細胞受體血管緊張素轉換酶-2(ACE-2)的受體結合區(Receptor Binding domain，簡稱RBD)。S1和S2構成的刺突蛋白是SARS-CoV-2病毒特異性識別、結合靶細胞受體，并介導病毒感染的病毒蛋白，因此也是中和抗體的識別靶點。

到目前為止，對COVID-19的臨床治療多以對癥支持治療為主，新冠肺炎的臨床癥狀的復雜性給醫生帶來了很大的挑戰，研發可治療新冠肺炎的特效藥也已成為當前藥物研究領域的熱點及前沿。

國內外許多研究報道了從新冠患者體內分離的中和抗體，這些中和抗體主要靶向SARS-CoV-2刺突蛋白上的RBD區域或NTD(N-terminal domain)區域，阻礙病毒進入細胞而達到保護效果。在動物實驗和臨床實驗中，許多抗體也被證實具有一定預防和治療新冠病毒感染的作用，部分SARS-CoV-2中和抗體已獲得FDA批準用于COVID-19的臨床治療。例如，再生元公司的REGEN-COV(casirivimab和imdevimab)組合抗體治療COVID-19可以將住院和死亡的人數降低100％。

然而，SARS-CoV-2屬于RNA病毒，在傳播流行過程中病毒的基因組序列容易產生突變；例如，近期在全球各地出現的Alpha英國突變株B.1.1.7，Beta突變株B.1.351，Gamma巴西突變株P.1和Lambda秘魯突變株C.37等等；特別是，最近還出現了傳染性更強的流行毒株，Delta突變株B.1.617.2和Omicron(奧密克戎)突變株B.1.1.529。據報道，奧密克戎突變株的刺突蛋白(S蛋白)上有多達32處變異，并且其中多處變異導致其對目前各國使用的新冠疫苗有更強的抗藥性，臨床上治療新冠的抗體也基本都失效。

因此，開發能夠廣譜中和多種新冠病毒突變株的抗體，尤其是能夠中和新出現的新冠病毒突變株的抗體，對于本領域的研究學者來說是非常緊迫的研究課題。

為了提高中和抗體對新冠病毒的中和廣度和中和能力，研究人員們對已有的新冠中和抗體進行基因工程改造，希望構建能夠靶向病毒的多個表位(有效抑制逃逸現象)，廣譜性和中和活性都更好的抗體。雙特異性抗體就是一個有前景的研究方向。

雙特異性抗體(Bispecific antibody,BsAb)是含有兩種特異性抗原結合位點，能夠同時靶向兩個不同的表位的人工抗體。BsAb不僅能夠靶向同一分子的兩個表位起到多位點特異性結合的作用，也能夠靶向不同靶分子的兩個表位起到不同靶分子之間的橋梁作用，因此具有作為治療藥物的巨大潛力。