[發明專利]基于C-N軸吲哚類烯烴軸手性的5-HT6受體分子的合成方法

在審

• 申請號: 202111545831.3
• 申請日: 2021-12-16
• 公開（公告）號: CN116265438A
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 何英;吳迎香
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: C07D209/30
• 分類號: C07D209/30
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 劉海霞

本發明公開了一種基于C?N軸吲哚類烯烴軸手性的5?HT6受體分子的合成方法。所述方法通過不對稱烯丙基取代異構化策略高對映選擇性地合成基于C?N軸的吲哚類烯烴軸手性化合物，以肉桂基磷酸酯和膦酰胺為原料，以[Ir(cod)Cl]subgt;2/subgt;為催化劑，手性亞磷酰胺為配體，乙二醇二甲醚為溶劑，得到對映體富集的C?N軸的吲哚類烯烴軸手性化合物，并對吲哚類烯烴軸手性分子進一步地偶聯轉化，合成類似5?HT6受體的結構。本發明方法反應條件溫和，簡便易行，原料穩定且易于獲得，產物的對映選擇性和產率較高，所得到的吲哚類烯烴軸手性化合物具有較大的應用價值。

技術領域

本發明涉及一種基于C-N軸吲哚類烯烴軸手性的5-HT6受體分子的合成方法，屬于有機合成化學技術領域。

背景技術

軸向手性分子廣泛用于有機化學的各個方面，例如手性配體、有機催化劑和生物活性分子等。常見的開環軸手性苯乙烯的制備策略包括炔烴的不對稱加成、預先存在的未定義軸的動力學分辨率和不對稱過渡金屬(TM)催化的C-H功能化。但這些方法的范圍通常僅限于在烯烴和六元鄰位取代芳環之間構建手性軸。而軸在烯烴和五元環之間的無環軸向手性苯乙烯的有效阻生選擇性合成非常罕見。文獻1(J.-Y.Wang,M.Sun,X.-Y.Yu,etal.J.Chem.2021,39,2163.)。然而，該策略需要非常專業的底物，并且產物的對映體過量限制在64-84％的范圍內，其主要原因還是在于五元環的穩定性較低。

為提高五元環的穩定性，可通過π…π相互堆積作用增加雜二芳基的旋轉勢壘(F.S.P.Cardoso,K.A.Abboud,A.Aponick,J.Am.Chem.Soc.2013,135,14548.)。此方法已實現將五元環插入手性阻轉異構體，生成了手性P-N配體。將π…π相互堆積作用與不對稱烯丙基取代異構化(AASI)反應(J.Wang,X.Qi,X.-L.Min,W.Yi,P.Liu,Y.He,J.Am.Chem.Soc.2021,143,10686.)相結合，可實現五元環烯烴類軸手性化合物的構建。

5-HT也叫5-羥色胺，是一類吲哚衍生物，能調節痛覺、體溫、睡眠等生理功能。根據與受體相結合的結構、分布及功能，可分為7個家族，14種亞型，5-HT6就是其中一種亞型。目前已有報道5-HT6受體在焦慮抑郁、肥胖、精神分裂癥、學習記憶障礙等方面的應用，尤其是學習記憶方面，5-HT6受體有望成為改善認知的新靶點(黃明珠，中國老年學雜志，2012,12,2437.)。但其改善認知的效應及機制傳導道路是復雜的，需要進一步深入研究。已有文獻公開了8-磺酰基-3-氨基-取代色滿或四氫萘衍生物的5-HT6受體(Nordvall,Gunnar；Petersson,Carl；Rakos,Laszlo；Sohn,Daniel,CN101228121A)，在加入軸手性的結構后，有望改善5-HT6受體的性能，有助于之后在藥物合成中的研究。

發明內容

本發明的目的是提供一種基于C-N軸吲哚類烯烴軸手性的5-HT6受體分子的合成方法。

實現本發明目的的技術方案如下：

基于C-N軸吲哚類烯烴軸手性的5-HT6受體分子的合成方法，以肉桂基碳酸酯、苯磺酰基吲哚為反應原料，雙(1,5-環辛二烯)氯化銥(I)二聚體([Ir(cod)Cl]₂)為催化劑，手性亞磷酰胺L^*為配體(Craig?R.Smith,Daniel?J.Mans,T.V.RajanBabu,Org.Synth,2008,85,238.)，1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)為堿，乙二醇二甲醚為溶劑，先得到中心手性化合物，再以叔丁醇鉀為堿，甲苯為溶劑，通過不對稱烯丙基取代異構化(AASI)策略，高效合成C-N軸吲哚類烯烴軸手性化合物分子，對C-N軸吲哚類烯烴軸手性化合物進行進一步的合成轉化，制得帶有C-N軸吲哚烯烴類的5-HT6受體分子，合成路徑如下所示：

具體步驟如下：