[發明專利]一種同時分離測定比拉斯汀和其相關雜質的方法

在審

• 申請號: 202111545822.4
• 申請日: 2021-12-16
• 公開（公告）號: CN116265935A
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 尹佳;林曉兵
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于原料藥分析技術領域，具體涉及一種同時分離、測定比拉斯汀和其相關雜質(對甲苯磺酸、對甲苯磺酸甲酯、對甲苯磺酸乙酯、對甲苯磺酸異丙酯、對甲苯磺酸正丁酯)的方法，該方法以十八烷基硅烷鍵合硅膠為色譜柱，以流動相A(有機溶劑)和流動相B(磷酸鹽緩沖體系)為流動相進行梯度洗脫；然后進入檢測器進行檢測。該方法簡便可行，重現性好，最高可以同時在45min內有效分離及高靈敏(達ppm級)測定比拉斯汀原料藥中1種工藝雜質和4種基因毒性雜質的含量，專屬性強。

技術領域

本發明屬于原料藥分析技術領域，具體涉及一種同時分離測定比拉斯汀和其相關雜質的方法。

背景技術

比拉斯汀(Bilastine)是西班牙FAES制藥公司開發的第2代組胺H₁受體拮抗劑，2010年歐盟批準其用于治療變應性鼻炎及慢性特發性蕁麻疹。本品安全性好，無常用抗組胺藥物存在的鎮靜作用及心臟毒性。比拉斯汀化學名2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，分子式為C₂₈H₃₇N₃O₃。比拉斯汀結構式為：

比拉斯汀制備過程中存在的1個工藝雜質及4個基因毒性雜質(其化學名稱及結構式如下表1所示)，對于制備比拉斯汀過程中產生的基因毒性雜質，不論是在原料藥還是制劑中均需要進行嚴格控制。基因毒性雜質是指能直接或間接損傷細胞DNA，產生致突變和致癌作用的物質。臨床研究發現甲磺酸酯的DNA烷基化作用會導致誘變效應，其中甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯已有這方面報導，因此有理由懷疑其它低分子量磺酸(如對甲苯磺酸)的烷基酯可能也存在著類似的毒性影響。盡管無數據表明這些酯對人的毒性影響，然后依然有上述基因毒性物質以雜質的形式存在于含磺酸酯類藥物活性成分的藥品中的潛在風險。

表1比拉斯汀相關雜質名稱與結構式

現有專利CN109580825B公開了消旋卡多曲中對甲苯磺酸酯類物質的檢測方法。該方法以德國默克LiChrospher?RP?18為色譜柱，采用HPLC檢測方法對消旋卡多曲中的對甲苯磺酸甲酯、對甲苯磺酸乙酯和對甲苯磺酸異丙酯進行定性和定量分析。該專利方法中檢測限平均水平為0.5ppm，靈敏度較低，而且檢測時間較長。

現有專利CN107014909A公開了一種泊沙康唑中間體Z及其相關基因毒性雜質的分離與測定方法。所述的方法采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相，以溶劑A與溶劑B的混合物為流動相進行分離，該方法能夠實現中間體Z及相關基因毒性雜質的有效分離。所述的分離測定方法是采用高效液相色譜法，取中間體Z及相關基因毒性雜質對照品分別制備成對照品溶液和供試品溶液，進行高效液相色譜分析，記錄色譜圖，按照面積歸一化法計算供試品中所含泊沙康唑中間體Z及相關基因毒性雜質的含量，實現中間體Z及相關基因毒性雜質的有效分離與檢測。該方法僅僅分離測定泊沙康唑中間體Z及其雜質對甲苯磺酸甲酯和/或對甲苯磺酸乙酯，雜質種類比較少，且檢測靈敏度較低。

綜上所述，現有沒有文獻記載采用高效液相色譜法同時分離和測定比拉斯汀的1種工藝雜質對甲苯磺酸和/或4種基因毒性雜質對甲苯磺酸甲酯、對甲苯磺酸乙酯、對甲苯磺酸異丙酯和對甲苯磺酸正丁酯的方法，僅僅公開了非比拉斯汀原料藥中其中幾種雜質的分離測定方法，而且其檢測方法檢測線較高，靈敏度較低。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于提供一種同時分離測定比拉斯汀和其相關雜質(1種工藝雜質、4種基因毒性雜質中至少一種)的方法，該方法可在45分鐘內將比拉斯汀及1種工藝雜質和4種基因毒性雜質完全分離并進行檢測。

所述相關雜質為式I(對甲苯磺酸)、式II(對甲苯磺酸甲酯)、式III(對甲苯磺酸乙酯)、式IV(對甲苯磺酸異丙酯)、式V(對甲苯磺酸正丁酯)所示化合物中的一種或多種；