[發明專利]一種手性烯醇化合物的制備及其應用

有效

• 申請號: 202111523590.2
• 申請日: 2021-12-12
• 公開（公告）號: CN114230601B
• 公開（公告）日: 2023-09-22
• 發明（設計）人: 王猛;蔣健;王方道;王東
• 申請（專利權）人: 上海彩邇文生化科技有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07H1/00;C07H15/04;C07H23/00
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本發明公開了一種手性烯醇化合物的高效制備及應用，屬于醫藥中間體技術領域。以核糖或2?脫氧核糖等為起始原料與甲醇鹽酸溶液反應生成中間體2；接著與咪唑、三苯基膦和單質碘反應生成中間體3；隨后采用硅試劑保護生成中間體4；接著與活化鋅粉和3?溴丙炔發生串聯反應生成中間體5；最后與硅試劑反應生成手性烯醇化合物V。本發明克服了現有合成方法的諸多缺陷，如耗時長、大量浪費溶劑，工藝安全風險高等；所用試劑極易通過商業途徑大量獲得，反應中主要生成優勢β構型產物。

技術領域

本發明涉及一種手性烯醇化合物的高效制備及應用，屬于醫藥中間體技術領域。

背景技術

手性烯醇化合物(如下式所示)是生物醫藥中非常重要的手性中間體和合成砌塊，烯炔鍵進行關環形成多手性中心的合成砌塊，具有較強的可延展性和廣泛的用途，例如可作為諸如維生素D類似物等醫藥產品的關鍵中間體。

其中：R¹,R²為H、硅試劑保護基、乙酰酯保護基等，R¹和R²可以相同，也可以不同的排列組合，R³是H、OH或帶保護基的羥基；C1,C2,C3位置的取代基具有手性或者消旋。

目前有多種合成路線見諸報道，但都是步驟冗長，收率低，涉及多種危險試劑，及苛刻的操作工藝條件等。現有合成路線主要有以下幾種：

路線一：J.Am.Chem.Soc.,1992,114,9836-9845以3,3-二甲氧基丙醛為原料制備反式3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(叔丁基二苯基硅氧基)-7-炔-1-辛烯。該方法以3,3-二甲氧基丙醛為起始原料，物料成本高，難以獲得，通過三步化學合成，采用臭氧或鉻酸為氧化劑，存在環境污染大，特別臭氧氧化，實驗操作條件嚴苛，風險較大，難以放大規模，主要是g級合成。其中涉及兩步格氏試劑加成反應，沒有手性選擇性，最終產品進行手性拆分，純化工藝難度高，總收率低下，原子經濟性不高等諸多缺陷。

路線二：Bioorg.Med.Chem.2000,8,123-134以PMB保護烯丁醇為原料，經過氧化、選擇性上Ts、環氧中間體、乙炔鋰乙二胺絡合物加成開環，BOMCl羥基保護，CAN脫PMB保護，PDC氧化成醛，乙烯基氯化鎂加成，羥基TBS保護，柱層析獲得手性烯醇中間體。該方法中，原料難以獲得，反應步驟多，手性選擇性低，涉及多次上保護基和脫保護基操作等，限制了該路線可行性。

路線三：Molecules,2003,8,488-499以L-蘋果酸為手性原料，經過10步反應和一步手性中間體過柱純化，以4.4％總收率得到產品。其中涉及到高危試劑包括硼烷二甲硫醚，草酰氯，DIBAH溶液，格氏試劑等。該路線較長，總收率低，工藝操作困難，工藝經濟性和安全都很差。

路線四：黑龍江大學2014年碩士論文“糖手性砌塊在藥物中間體及相關化合物合成中的應用”以D-葡萄糖內酯為起始物經過一系列8步反應得到環氧砌塊1-2為原料，再經過低溫下乙炔鋰乙二胺絡合物加成開環、硅烷基保護、叉酮保護脫除、三苯基膦和單質碘體系鹵代消除得到烯醇中間體，共12步反應，路線較長，總收率低，同樣不適合放大合成；反應方程式如下：

路線五：J.Org.Chem.2002,67,4441-4449以碘代脫氧核糖衍生物為原料，通過鋅粉與溴丙炔參與的串聯反應開環一步得到烯炔二醇的衍生物，即本申請中反式3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(叔丁基二苯基硅氧基)-7-炔-1-辛烯；反應方程式如下：

該方法通過超聲及注射泵加料的方式，獲得含兩個差向異構體，不同的底物異構體比例差異很大，但β異構體的選擇性不高，且其使用特殊反應裝置以及放大操作復雜性，加料反應時間過長，限制其在規模性操作的實用性。

發明內容