[發明專利]一種非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶及其制備方法

在審

• 申請號: 202111519728.1
• 申請日: 2021-12-13
• 公開（公告）號: CN116262720A
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: 陳顯翀;鐘家亮;單漢濱;侯佳威;鞏艷青;袁曙光
• 申請（專利權）人: 中國科學院深圳先進技術研究院
• 主分類號: C07D207/448
• 分類號: C07D207/448;C07C59/68;C07C51/43;A61K31/192;A61K47/22;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/08;A61P19/06;A61P19/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈;李玉娜

本發明涉及一種非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶及其制備方法，具體公開了一種非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶，其中在共晶中非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺物質的量之比為1:1；所述非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶的X?射線粉末衍射圖具有如下布拉格角2θ特征峰：4.835°、7.520°、8.267°、9.612°、16.674°。本發明發現了非諾洛芬鈣能夠與馬來酰亞胺形成共晶，且制備的方法非常簡單，無需復雜的儀器和試劑，且成本低，收率高，易于控制。本發明通過將非諾洛芬鈣制成共晶的方法提高了非諾洛芬鈣的溶解度，尤其是在接近中性的緩沖溶液中，溶解性提高了4倍多。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶及其制備方法。

背景技術

非諾洛芬鈣，即α-甲基-3-苯氧基-苯乙酸鈣二水合物，具有式(I)的結構

非諾洛芬鈣是一種非甾體抗炎藥，臨床上適用于風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎，痛風性關節炎及其他軟組織疼痛，與同類藥相比，它有劑量小、療效高、起效快、副作用小等優點，但其水溶性差導致了口服生物利用度較低。目前提高藥物溶解度的方法主要有：將藥物制備成鹽、無定形、固體分散體、包合物等，文獻報道的提高非諾洛芬溶解度方法主要為成鹽，暫無共晶的報道。

共晶是指原料藥(API)和共晶形成物(coformer,CCF)在氫鍵或其它非共價鍵的作用下形成的具有固體化學計量比的超分子化合物，可在不改變藥物結構的前提下改善難溶性藥物的理化性質，如溶解度，溶出度，穩定性等，進而改善其生物利用度。除了可將離子型化合物制成共晶外，中性化合物亦可與合適的CCF形成共晶而提高溶解度，而成鹽的API必須是離子型化合物，因此共晶在藥物開發研究中具有廣闊的前景。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是非諾洛芬鈣水溶性差導致了口服生物利用度較低。本發明為了提高非諾洛芬鈣的溶解度，通過制備非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶，實現非諾洛芬鈣的溶解度溶解度的提高。

本發明一個方面提供了一種非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶，其中在共晶中非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺物質的量之比為1:1。

進一步地，所述非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶具有式II所示結構式

進一步地，所述非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶的X-射線粉末衍射圖具有如下布拉格角2θ特征峰：4.835°、7.520°、8.267°、9.612°、16.674°。

進一步地，所述非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶的X-射線粉末衍射圖具有如下布拉格角2θ特征峰：4.835°、7.520°、8.267°、9.612°、16.674°、19.319°、22.538°；各特征峰存在±0.2°的誤差容限。

進一步地，所述非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶的X-射線粉末衍射圖具有如下布拉格角2θ特征峰：4.835°、7.520°、8.267°、9.612°、11.306°、11.644°、12.748°、15.055°、15.356°、16.674°、17.979°、18.550°、19.003°、20.266°、22.084°、24.079°、27.607°、19.319°、22.538°；各特征峰存在±0.2°的誤差容限。

進一步地，所述非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶的X-射線粉末衍射圖如下表所示的衍射峰；

進一步地，所述非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

進一步地，非諾洛芬鈣和馬來酰亞胺的共晶的差示掃描量熱圖在96.66℃和161.49℃有吸熱峰；各吸熱峰存在±3℃的誤差容限。