[發(fā)明專利]一種5-芐基-1H-吲唑-3-胺類化合物的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202111515785.2 | 申請(qǐng)日： | 2021-12-13 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN114230518A | 公開（公告）日： | 2022-03-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 粟驥;閔鑫;歐陽(yáng)赟;王愷之;華瑞茂 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 海南梵圣生物科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D231/56 | 分類號(hào)： | C07D231/56 |
| 代理公司： | 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245 | 代理人： | 趙靜 |
| 地址： | 570203 海南省海口市美蘭區(qū)桂*** | 國(guó)省代碼： | 海南;46 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 芐基 吲唑 化合物 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種制備5?芐基?1H?吲唑?3?胺類化合物的方法。該方法是以2?氟?5?甲?；角琛?duì)甲苯磺酰肼、芳基硼酸芳為底物，在堿存在下，于1,4?二氧六環(huán)中進(jìn)行反應(yīng)而得到2?氟?5芐基苯腈類化合物；2?氟?5芐基苯腈類化合物、水合肼溶于叔丁醇中進(jìn)行反應(yīng)而得到5?芐基?1H?吲唑?3?胺類化合物。本發(fā)明提供的方法具有以下特點(diǎn)：(1)反應(yīng)原料是常見的商業(yè)化原料，所使用的堿和溶劑也廉價(jià)易得。無(wú)需使用貴金屬催化劑，生產(chǎn)成本低；(2)反應(yīng)對(duì)空氣、濕氣不敏感，敞口反應(yīng)對(duì)收率無(wú)影響。不用鎂粉來做格式試劑，無(wú)需除水除氧操作，安全高效，適合工業(yè)化生產(chǎn)；(3)反應(yīng)后處理純化簡(jiǎn)便，減少溶劑和硅膠對(duì)環(huán)境的污染。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于精細(xì)化工產(chǎn)品催化合成領(lǐng)域，涉及一種制備5-芐基-1H-吲唑-3-胺類化合物的方法。
背景技術(shù)
5-芐基-1H-吲唑-3-胺類化合物是常來合成具有中樞神經(jīng)活性(CNS-active)、口服的、選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，這類抑制劑并不針對(duì)某一種特定的癌癥類型，而是針對(duì)具有NTRK(NTRK1，NTRK2和NTRK3)、ROS1或者ALK基因融合的癌癥患者，通過和這三種基因編碼的蛋白，分別是TRK(TRKA,TRKB,TRKC)、ROS1以及ALK蛋白結(jié)合，從而達(dá)到抑制癌癥的目的。適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、唾液腺腫瘤、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、唾液腺腫瘤、膽管癌、腦腫瘤、導(dǎo)管腫瘤、乳腺樣分泌腫瘤、乳腺癌、乳腺惡性黑色素瘤及其他婦科腫瘤等近20多種腫瘤。目前已經(jīng)上市的藥物有恩曲替尼，用于治療ROS1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌。
目前，5-芐基-1H-吲唑-3-胺類化合物有以下兩條合成路線：
合成路線一：3-氰基-4-氟芐溴和苯硼酸類化合物在鈀催化下進(jìn)行偶聯(lián)，然后再和水合肼反應(yīng)。反應(yīng)過程描述為以下合成路線：
反應(yīng)條件和產(chǎn)率：
(a)四三苯基膦鈀，磷酸鉀，甲苯，100℃，產(chǎn)率70％
(b)水合肼，叔丁醇，120℃，產(chǎn)率80％
該路線起始原料昂貴，沒有商業(yè)化；需要使用昂貴的鈀催化劑，進(jìn)一步增加了生產(chǎn)成本；反應(yīng)需要無(wú)水無(wú)氧，條件苛刻，不適合工業(yè)化放大。
合成路線二：芳基溴代物與金屬鎂反應(yīng)制成芳基溴化鎂和2-氟-5-甲酰基苯腈反應(yīng)生成2-氟-5-(羥基(苯基)甲基)苯甲腈，然后再脫羥基，最后在和水合肼反應(yīng)。反應(yīng)過程描述為以下合成路線：
反應(yīng)條件和產(chǎn)率：
(a)鎂粉，四氫呋喃，-30℃，產(chǎn)率80％
(b)三甲基氯硅烷，碘化鈉，70℃，產(chǎn)率20％
(c)水合肼，叔丁醇，120℃，產(chǎn)率80％
該路線涉及無(wú)水無(wú)氧的格式反應(yīng)，反應(yīng)條件苛刻，十分危險(xiǎn)；還需要用強(qiáng)酸來脫羥基，有氰基水解的副反應(yīng)，對(duì)環(huán)境污染較大，不符合綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的需求，因此該路線也不適合商業(yè)化生產(chǎn)。
隨著中樞神經(jīng)活性(CNS-active)、口服的、選擇性的酪氨酸激酶抑制劑的不斷上市，5-芐基-1H-吲唑-3-胺類化合物的市場(chǎng)需求日益激增，開發(fā)更為溫和、高效而且綠色的合成方法成為各大藥企攻關(guān)的難點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種5-芐基-1H-吲唑-3-胺類化合物的制備方法。
所述5-芐基-1H-吲唑-3-胺類化合物的結(jié)構(gòu)式，如式I所示：
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