[發(fā)明專利]一種（-）-石杉?jí)A甲的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111513534.0
• 申請(qǐng)日: 2021-12-06
• 公開（公告）號(hào): CN114213327A
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王克猛;黃偉素
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州易合生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D221/22
• 分類號(hào): C07D221/22
• 代理公司: 北京沁優(yōu)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11684
• 代理人: 另婧

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(?)?石杉?jí)A甲的合成方法。該合成方法以1，4?環(huán)己二酮單乙二醇縮酮為原料，不僅以較高的收率完成了(?)?石杉?jí)A甲的化學(xué)合成，而且所得產(chǎn)品的化學(xué)純度和光學(xué)純度高(＞99％)，雜質(zhì)種類少，僅含有已知的WB0001、WB0002、WB0003、WB0004、WB0005和WB0006中的一種雜質(zhì)WB0002，并能將雜質(zhì)WB0002的含量控制在0.005％以下，為(?)?石杉?jí)A甲的合成提供了一種新的、更有效的從原料藥到(?)?石杉?jí)A甲的化學(xué)合成方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種(-)-石杉?jí)A甲的合成方法。

背景技術(shù)

石杉?jí)A甲是從石松科植物千層塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分離到的一種高活性生物堿，具有如下結(jié)構(gòu)：

通常用其光學(xué)異構(gòu)體(-)-石杉?jí)A甲作為藥物活性成分。(-)-石杉?jí)A甲是一種高效、高選擇性的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有提高學(xué)習(xí)、記憶效果的功能，可用于多種神經(jīng)精神類疾病的治療。

(-)-石杉?jí)A甲片于1995年在中國(guó)上市，臨床用于老年癡呆癥(AD)和記憶障礙的治療；在國(guó)外石杉?jí)A甲作為食品添加劑、功能性飲料活性成分得到廣泛使用，主要用于改善老年人記憶功能，提高運(yùn)動(dòng)員大腦反應(yīng)速度。(-)-石杉?jí)A甲制劑有提高學(xué)習(xí)、記憶效率、修復(fù)神經(jīng)元損傷的功能，主要應(yīng)用于治療重癥肌無(wú)力，精神分裂癥，老年癡呆，良性記憶障礙等病癥，特別是對(duì)老年性健忘癥和老年癡呆癥有效，對(duì)少兒記憶提高有效。

天然(-)-石杉?jí)A甲在石杉科植物千層塔中含量只有萬(wàn)分之一左右，由于千層塔系植物生長(zhǎng)周期長(zhǎng)達(dá)8-10年，單純的提取遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)需求，必須借助化學(xué)合成來(lái)提高市場(chǎng)供應(yīng)量。

(-)-石杉?jí)A甲的化學(xué)制備主要有不對(duì)稱合成和外消旋體拆分法兩種方法，現(xiàn)有不對(duì)稱合成技術(shù)制備(-)-石杉?jí)A甲均需要用到昂貴的金屬鈀催化劑，以及與鈀形成配位的相關(guān)手性配體，由于鈀催化劑回收困難，加之手性配體的制備、分離及純化的成本、難度也非常大，目前這些不對(duì)稱合成的實(shí)驗(yàn)僅能在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)小試，不能實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)，更不可能工業(yè)化為制藥行業(yè)提供成本低廉、生產(chǎn)便利的(-)-石杉?jí)A甲樣品。

除不對(duì)稱合成外，專利CN101130520B報(bào)道了一種外消旋體拆分制備(-)-石杉?jí)A甲的方法。該方法將化學(xué)合成得到的外消旋O-甲基-石杉?jí)A甲與酸性拆分劑(-)-2，3-二苯甲酰 -L-酒石酸形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，經(jīng)有機(jī)溶劑反復(fù)重結(jié)晶純化，再經(jīng)游離、脫保護(hù)得(-)-石杉?jí)A甲。在該發(fā)明專利中，經(jīng)拆分后得到(-)-O-甲基石杉?jí)A甲的中間體收率僅為16％。

CN103570621A公開了一種(-)-石杉?jí)A甲的制備，該方法是將化合合成得到的(±)- 石杉?jí)A甲混合物，在適宜條件下與手性酸形成石杉?jí)A甲手性酸鹽，該手性酸鹽經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶，堿游離，得到光學(xué)純的(-)-石杉?jí)A甲。雖然采用該方法得到的(-)-石杉?jí)A甲化學(xué)純度和光學(xué)純度均大于99.5％，滿足了制藥行業(yè)對(duì)原料藥純度的要求。但是，通過(guò)對(duì)多批終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，終產(chǎn)品中含有多種雜質(zhì)，其中超過(guò)0.005％的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

可見，上述方法得到的終產(chǎn)品中雜質(zhì)種類多，分析其原因，這些雜質(zhì)中有的可能是化學(xué)合成得到的(±)-石杉?jí)A甲混合物中帶入的，而上述方法的實(shí)施又必須依賴于化合合成得到(±)-石杉?jí)A甲混合物。如何提供一種收率高、化學(xué)純度和光學(xué)純度高、雜質(zhì)種類少的從原料藥到(-)-石杉?jí)A甲的合成方法成為技術(shù)人員所面臨的巨大挑戰(zhàn)。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種(-)-石杉?jí)A甲的合成方法，該方法不僅收率高，而且所得到的(-)-石杉?jí)A甲的化學(xué)純度和光學(xué)純度高，雜質(zhì)種類少。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種(-)-石杉?jí)A甲的合成方法，其中，包括如下步驟：