[發(fā)明專利]一種（-）-石杉堿甲的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202111513534.0 | 申請日： | 2021-12-06 |
| 公開（公告）號： | CN114213327A | 公開（公告）日： | 2022-03-22 |
| 發(fā)明（設計）人： | 王克猛;黃偉素 | 申請（專利權）人： | 杭州易合生物醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D221/22 | 分類號： | C07D221/22 |
| 代理公司： | 北京沁優(yōu)知識產權代理有限公司 11684 | 代理人： | 另婧 |
| 地址： | 310000 浙江省杭州市*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 石杉堿甲 合成 方法 | ||
1.一種(-)-石杉堿甲的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：
步驟1、在PhMe溶液中，加入化合物1與化合物1a，反應，得到化合物2；
步驟2、在乙醇溶液中，加入化合物2與化合物2a，加熱回流反應，得到化合物3；
步驟3、在DMF和水的混合液中，加入化合物3和Na2S2O4，反應，得到化合物4；
步驟4、化合物4在堿性條件下，利用芐基三乙基氯化銨和Ag2CO3，與碘甲烷反應，得到化合物5；
步驟5、化合物5在酸性條件下脫去乙二醇保護，得到化合物6；
步驟6、化合物6在MeONa的作用下，與(MeO)2CO反應，得到化合物7；
步驟7、化合物7在辛可尼丁的作用下與甲基丙烯醛反應，得到化合物8；
步驟8、化合物8先在MsCl和Py的作用下反應，再加入Li2CO3和LiBr攪拌，得到化合物9；
步驟9、在有機溶劑中，化合物9在強堿與PPh3EtBr的作用下反應，得到化合物10的順反異構體混合物；
步驟10、在甲苯溶液中，將化合物10的順反異構體混合物轉變?yōu)榧兎词綐嬓偷幕衔?1；
步驟11、在溶劑中，化合物11在堿的作用下進行水解反應，得到化合物12；
步驟12、將化合物12溶于甲苯溶液中，先在TEA的作用下與DPPA反應，再加入MeOH和MeONa反應，得到化合物13；
步驟13、將化合物13溶于甲苯溶液中，先加入TMSl，再加入EtOH，反應，得到化合物14；
步驟14、化合物14經手性分離得到(-)-石杉堿甲；
2.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步驟1中，化合物1和化合物1a的摩爾比為1：1.5～3，反應溫度為70～80℃。
3.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步驟6中，化合物6、MeONa與(MeO)2CO的摩爾比為1：1～1.5：1.5～2.5，反應溫度為85～90℃，反應時間為5～8小時。
4.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步驟7中，化合物7、辛可尼丁與甲基丙烯醛的摩爾比為1：1～1.5：2～3，反應在室溫下進行5～8小時。
5.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步驟8中，化合物8、MsCl、Py、Li2CO3和LiBr的摩爾比為1：1～1.5：0.8～1.2：0.5～1.5：0.5～1.5，反應在溫度100～120℃下進行3～5小時，攪拌時間為20～30分鐘。
6.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步驟9中，化合物9和PPh3EtBr的摩爾比為1：1.8～2.4，反應是在溫度20～35℃的條件下反應3～8小時。
7.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步驟11中，所述溶劑為DSMO的水溶液，所述堿為質量分數(shù)為20～30％的KOH水溶液，化合物11的質量與KOH水溶液的體積比為1g：5-6.5ml，水解反應在回流條件下反應15～25小時。
8.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，
步驟12中，化合物12、TEA與DPPA的摩爾比為1：1.1～3.1：1.1～6，與DPPA反應為在85～95℃下反應4～6小時，加入MeOH和MeONa反應為在回流條件下進行1～2小時。
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