[發明專利]一種回收獲得高純度普伐他汀酯的方法

在審

• 申請號: 202111504316.0
• 申請日: 2021-12-10
• 公開（公告）號: CN114133331A
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 潘京;方銳旋;朱敏杰;程曉東;葉家雄
• 申請（專利權）人: 廣東藍寶制藥有限公司
• 主分類號: C07C69/33
• 分類號: C07C69/33;C07C67/58;C07C67/54;C07C67/56
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 陸豐艷

本發明屬于醫藥產品的分離純化技術領域，具體涉及一種回收獲得高純度普伐他汀酯的方法。本發明回收獲得高純度普伐他汀酯的方法采用普伐他汀酯母液為提取原料，通過碳酸氫鈉溶液洗滌、回流提取、降溫結晶沉淀、冷乙酸丁酯洗滌、真空干燥、丙酮水溶液洗滌、降溫結晶、真空干燥等步驟制得的高純度普伐他汀酯。本發明提供的回收獲得高純度普伐他汀酯的方法制得的普伐他汀酯的含量高達97％，EP雜質A、EP雜質C和保留時間約11分鐘的未知雜質均小于0.1％，相較于現有普伐他汀酯具有純度高，制備方法操作簡便的特點。

技術領域

本發明屬于醫藥產品的分離純化技術領域，具體涉及一種回收獲得高純度普伐他汀酯的方法。

背景技術

普伐他汀鈉Pravastatin Sodium是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-COA還原酶)抑制劑。它通過抑制人體內膽固醇合成，可有效降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白，最初用于治療高血脂癥和家族性高膽固醇，后來適應癥不斷擴大，可以減緩動脈粥樣硬化的發展，減少冠狀動脈粥樣硬化病變和臨床心血管事件的發生；長期服用普伐他汀，無論病人是否患有冠心病，都能減低各種原因所致的死亡率，成為目前他汀類藥物中僅有的可用于膽固醇水平較高的或者冠心病的病人進行心臟病、中風一級和二級防御的藥物。

普伐他汀鈉通過發酵和提取純化獲得，即發酵獲得含普伐他汀的發酵液，并對發酵液中的產品進一步提取純化。現有技術中，有樹脂分離法、胺鹽法和內酯化法等。

其中，內酯化法是先將發酵液中的普伐他汀酸化成普伐他汀酸，然后在疏水性有機溶劑中高溫使普伐他汀酸內酯化獲得普伐他汀內酯(也叫普伐他汀酯)，經純化后獲得高純的普伐他汀酯精品。在普伐他汀酯純化過程中，會產生大量的普伐他汀酯母液，其中含有大量的普伐他汀酯產品和大量的雜質，包括EP雜質A、EP雜質C和保留時間約11分鐘的未知雜質等，現有技術沒有公開如何從普伐他汀酯母液中回收得到高純的普伐他汀酯，尤其是EP雜質A、EP雜質C和保留時間約11分鐘的未知雜質不能有效地去除以達到藥品標準。

郭月玲等《普伐他汀鈉鹽的制備新方法》中，將發酵液中的產品轉化為普伐他汀胺鹽，再將普伐他汀胺鹽溶于氫氧化鈉的水溶液中，分去二環己胺，加入丙酮使普伐他汀鈉鹽沉淀結晶析出，得到普伐他汀鈉。

專利US4,346,227公開了內酯化法提取純化獲得普伐他汀鈉，通過將發酵液酸化到pH為3并使用乙酸乙酯萃取普伐他汀和其它非親水性有機物，然后用鹽水洗滌，從發酵液中分離普伐他汀。通過加入催化量的三氟乙酸，然后用稀碳酸氫鈉中和、硫酸鈉干燥并蒸干，將普伐他汀游離酸內酯化。殘余物通過制備性反相高效液相色譜法(“HPLC”)純化。

專利US5942423公開了使用Actinomadura菌株由美伐他汀的微生物羥基化作用產生普伐他汀。在優選實施方案中，普伐他汀使用通常的已知技術，例如沉淀、萃取和色譜法析出、富集、分離或純化。公開HPLC作為從發酵液中分離普伐他汀的優選方法。

專利US5202029公開了使用HPLC純化HMG-CoA還原酶抑制劑的方法。本領城技術人員將認識到，HPLC并非大量制備化合物經濟可行的純化方法，并且與高容量純化相關的困難可能阻止HPLC的應用。

專利CN1886125A公開了生產高純度普伐他汀的方法，通過:i)使用相對純的起始物料合成普伐他汀或ii)使用吸附色譜法。

專利CN1468098A公開了胺鹽法提取純化普伐他汀鈉。

美國專利5202029涉及一種利用HPLC純化內酯形式的抑制素化合物的方法。將粗制發酵液(例如，洛伐他汀、西伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和美伐他汀)溶解在有機溶劑中，并通過HPLC柱洗脫。來自該柱的抑制素洗脫物作為溶質溶解在洗脫劑中。將洗脫劑部分蒸發，然后加入水以便誘導結晶。工業規模生產的主要缺陷是層析柱的成本太高。