[發明專利]一種類蛇毒三肽的液相片段合成方法

在審

• 申請號: 202111502473.8
• 申請日: 2021-12-09
• 公開（公告）號: CN114380887A
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 陳浩明;胡峰;俞金釗;袁慧星;尹傳龍;唐洋明;余品香
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K1/02;C07K1/06;C07K1/10
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈;李玉娜

1.一種類蛇毒三肽的液相片段合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

合成化合物Z-β-Ala-Pro-OH；

合成化合物Fmoc-DAB(Z)-NHBzl；

脫除化合物Fmoc-DAB(Z)-NHBzl的Fmoc保護基，得到化合物NH₂-DAB(Z)-NHBzl；

以化合物Z-β-Ala-Pro-OH和NH₂-DAB(Z)-NHBzl原料，合成化合物Z-β-Ala-Pro-DAB(Z)-NHBzl；

脫除化合物Z-β-Ala-Pro-DAB(Z)-NHBzl的Z保護基，得到化合物H-β-Ala-Pro-DAB-NHBzl·2HBr；

對H-β-Ala-Pro-DAB-NHBzl·2HBr進行純化轉鹽，得到H-β-Ala-Pro-DAB-NHBzl。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Z-β-Ala-Pro-OH的合成方法為：以化合物Z-β-Ala-OH和HONb或Z-β-Ala-OH和HOSu為原料，在非質子性溶劑中，在縮合劑作用下進行活化反應，得到中間體Z-β-Ala-ONb或Z-β-Ala-OSu；在堿的作用下，中間體與H-Pro-OH進行偶聯反應，得到化合物Z-β-Ala-Pro-OH。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Z-β-Ala-Pro-OH的合成方法中：

所述Z-β-Ala-OH和HONb的摩爾比均為1:1.0～1.2；

所述Z-β-Ala-OH和HOSu的摩爾比為1:1.0～1.2；

優選地，所述非質子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二惡烷、二甲基亞砜、乙腈、四氯化碳、甲苯、氯仿或二氯甲烷；

優選地，所述非質子性溶劑為自N，N-二甲基甲酰胺；

優選地，所述縮合劑為EDC·HCl、DCC或DIC；

優選地，所述縮合劑為EDC·HCl；

優選地，所述活化反應的反應溫度為室溫，反應時間為2～4h；

優選地，所述Z-β-Ala-ONb或Z-β-Ala-OSu和H-Pro-OH的摩爾比為1:1.0～1.2；

優選地，所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、三乙胺、N-甲基嗎啡、DIPEA或2,4,6-三甲基吡啶；

優選地，所述堿為碳酸氫鈉；

優選地，所述偶聯反應的反應溫度為室溫，反應時間為2～4h。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Fmoc-DAB(Z)-NHBzl的合成方法為：以化合物Fmoc-DAB(Z)-OH和芐胺為原料，在非質子性溶劑中，在偶聯劑的作用下進行偶聯反應，得到Fmoc-DAB(Z)-NHBzl。

5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Fmoc-DAB(Z)-NHBzl的合成方法中：

所述Fmoc-DAB(Z)-OH和芐胺的摩爾比為1:1.0～1.5；

優選地，所述非質子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二惡烷、二甲基亞砜、乙腈、四氯化碳、甲苯、氯仿或二氯甲烷；

優選地，所述非質子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；

優選地，所述偶聯劑為化合物A、化合物A和DIPEA的組合物、化合物A和化合物B的組合物或化合物A和化合物B和DIPEA的組合物，所述化合物A為EDC·HCl、DCC、DIC、HATU、HBTU、TATU、TBTU、PyAOP或PyBOP，所述化合物B為HOAt或HOBt；

優選地，所述偶聯劑為化合物A和DIPEA的組合物；

優選地，所述化合物A和DIPEA的摩爾比為1:1.0～2.0；

優選地，所述偶聯劑為HBTU和和DIPEA的組合物；

優選地，所述HBTU和DIPEA的摩爾比為1:1.0～2.0；

優選地，所述偶聯反應的反應溫度為室溫，反應時間為2～4h。