[發明專利]一種納米抗體介導的雙重腫瘤靶向介孔二氧化硅納米載藥制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202111489273.3
• 申請日: 2021-12-07
• 公開（公告）號: CN116236590A
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發明（設計）人: 王婷婷;樊喜英;年銳;劉文帥;孫國川;古一;牟汝華
• 申請（專利權）人: 中國科學院青島生物能源與過程研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/68;A61K31/704;A61K47/60;A61K47/61;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
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• 代理人: 裴閃閃

一種納米抗體介導的雙重腫瘤靶向介孔二氧化硅納米載藥制劑及其制備方法。本發明屬于藥物制劑領域。本發明的目的是為了解決現有靶向納米載藥制劑存在的受體配體特異性結合作用力差而導致容易脫靶的技術問題。本發明的一種納米抗體介導的雙重腫瘤靶向介孔二氧化硅納米載藥制劑由藥物、包載藥物的載體及靶向材料構成，所述載體為介孔二氧化硅納米粒，所述靶向材料為透明質酸和納米抗體偶聯而成的具有雙靶向功能的分子。本發明的透明質酸和納米抗體腫瘤靶向納米粒的制備方法簡單、反應條件溫和，藥物釋放具有明顯的pH及氧化還原響應性，并且具有良好的生物相容性和腫瘤靶向性，精準殺傷腫瘤細胞而對正常細胞影響較小。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種納米抗體介導的雙重腫瘤靶向介孔二氧化硅納米載藥制劑及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類生命健康與安全的一個主要因素，其中結直腸癌是全球第三大惡性腫瘤，同時，結直腸癌死亡人數位居癌癥死亡人數第二。目前，治療結直腸癌的方式包括手術、化療、放療、生物免疫以及手術結合輔助化療，現階段主要是手術結合輔助化療的方式治療結直腸癌，但由于結直腸癌發病機制復雜且化療藥物存在可溶性差、毒副作用大的弊端，研究人員仍沒有找到治療結直腸癌的最優方法。腫瘤精準靶向治療，可在不損傷正常組織的情況下，實現對病變部位癌細胞的精準清除，是當今抗腫瘤藥物研究的熱點。

受體介導的主動靶向是指以腫瘤高度表達的特異性受體為靶點，利用相應配體修飾納米載體，將藥物遞送到陽性表達受體的腫瘤細胞中，表現出更好的特異性。結直腸癌細胞表面受體種類較多，如細胞因子受體、白細胞介素-4α受體、葉酸受體、CD44受體、癌胚抗原CEA等，依據表面受體特性制備藥物傳遞系統的研究越來越多。其中，CD44受體是各種癌細胞中普通存在的跨膜蛋白，尤其在一些原發性和轉移性結直腸癌的表面高度表達。CEA是目前應用最廣泛的結直腸癌血液標記物，術前檢測患者血清CEA對轉移性患者的診斷與治療意義更大。利用抗體藥物治療癌癥是一個快速發展的領域，納米抗體是目前研究最熱的抗體藥物之一，未來將在癌癥治療中發揮不可估量的作用。特異性識別抗原的納米抗體與攜帶藥物的納米粒結合，可以定向殺死病變細胞。

介孔二氧化硅納米粒(MSNs)是一種新型的無機介孔納米材料，因其具有巨大的比表面積和孔積，高度有序的介孔結構，對藥物具有較高的包封率與載藥量，并且能夠長效、緩釋藥物。因此，介孔二氧化硅是制備抗癌靶向藥物的優良載體，在生物醫學領域具有廣闊的應用前景。但現有靶向納米載藥制劑仍然存在諸多問題，例如由于受體配體特異性結合作用力差而容易“脫靶”，進而導致對正常細胞損傷大的問題，因此亟待開發一種綜合性能優異的靶向納米載藥制劑。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有靶向納米載藥制劑存在的受體配體特異性結合作用力差而導致容易脫靶的技術問題，而提供一種納米抗體介導的雙重腫瘤靶向介孔二氧化硅納米載藥制劑及其制備方法。

本發明的一種納米抗體介導的雙重腫瘤靶向介孔二氧化硅納米載藥制劑由藥物、包載藥物的載體及靶向材料構成，所述載體為介孔二氧化硅納米粒，所述靶向材料為透明質酸和納米抗體偶聯而成的具有雙靶向功能的分子。

進一步限定，所述藥物為阿霉素，所述納米載藥制劑中阿霉素的質量分數≥26％。

進一步限定，所述介孔二氧化硅納米粒與納米抗體的質量比為(10～30):1。

進一步限定，所述透明質酸與介孔二氧化硅納米粒的質量比為(0.5～2):1。

進一步限定，所述透明質酸的分子量為50KDa～70KDa。

本發明的一種納米抗體介導的雙重腫瘤靶向介孔二氧化硅納米載藥制劑的制備方法按以下步驟進行：

步驟1：將介孔二氧化硅納米粒超聲分散于PBS緩沖溶液中，然后加入阿霉素的水溶液，室溫避光攪拌過夜，將沉淀離心洗滌后，得到載阿霉素的介孔二氧化硅納米粒；