[發(fā)明專利]一種共晶及其在制備長效鎮(zhèn)痛或/和長效局部麻醉的藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111489038.6
• 申請日: 2021-12-07
• 公開（公告）號: CN116239516A
• 公開（公告）日: 2023-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 車國衛(wèi);朱濤;張文勝;劉進(jìn);吳薇薇;王彥
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)華西醫(yī)院
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;A61K31/445;C07J5/00;A61K31/573;C07C55/10;A61K9/10;A61P23/02;A61P29/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 魏靜;全學(xué)榮

本發(fā)明提供了一種新的共晶，及其在制備長效鎮(zhèn)痛或/和長效局部麻醉的藥物中的用途，屬于制藥領(lǐng)域。該共晶的粉末X射線衍射圖譜中，2θ衍射角度在10.48±0.20°、19.97±0.20°、21.70±0.20°、31.65±0.20°、45.39±0.20°處有特征峰。該共晶具有緩釋效果，能夠用于制備長效鎮(zhèn)痛或/和長效局部麻醉的藥物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以該共晶為原料制得的藥物可以明顯延長神經(jīng)阻滯及皮下浸潤的鎮(zhèn)痛和/或局部麻醉時(shí)間，具有優(yōu)良的緩釋效果，可以用于術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后疼痛的治療，或術(shù)中局部麻醉。本發(fā)明提供的共晶原料易得，制備方法簡單，在制備長效鎮(zhèn)痛或/和長效局部麻醉的藥物中具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種共晶及其在制備長效鎮(zhèn)痛或/和長效局部麻醉的藥物中的用途。

背景技術(shù)

局部麻醉藥是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物，如利多卡因、布比卡因、羅哌卡因等，但現(xiàn)有局部麻醉藥物的有效作用時(shí)間通常不足6-12小時(shí)(鄧小明,曾因明.米勒麻醉學(xué)(第7版)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2011:940-941)，無法滿足患者長時(shí)間的手術(shù)或術(shù)后長時(shí)間鎮(zhèn)痛需求。因此，長效局部麻醉藥的開發(fā)成為如今研究的熱點(diǎn)。

為達(dá)到延長局部麻醉藥物作用時(shí)間的目的，研究者們做出了各種嘗試。例如在局部麻醉藥物中加入佐劑，如嗎啡、舒芬太尼等阿片類藥物(Drug?Des?Devel?Ther.2019Apr11；13:1171-1175.doi:10.2147/DDDT.S197431.eCollection?2019.)，右美托咪定、可樂定等α受體激動劑(Br?J?Anaesth,2013Jun,110(6):915-25.doi:10.1093/bja/aet066.)，以及縮血管藥物(Mar?Drugs.2011Dec；9(12):2717-28.doi:10.3390/md9122717.Epub2011Dec?15.)、糖皮質(zhì)激素(Reg?Anesth?Pain?Med.2017May/Jun；42(3):319-326.doi:10.1097/AAP.0000000000000571.，Ann?Rheum?Dis.2003May；62(5):400-6.doi:10.1136/ard.62.5.400.)、電解質(zhì)(Clin?J?Pain.2016Dec；32(12):1053-1061.doi:10.1097/AJP.0000000000000356.)、堿性溶液(J?Endod.2016Oct；42(10):1458-61.)、NSAIDs(PainPract.2015Apr；15(4):355-63.doi:10.1111/papr.12183.Epub?2014Feb?27.)等。但是研究顯示，這些配方雖然可以延長藥物作用時(shí)間，通常延長效果有限(PLoS?One.2015Sep?10；10(9):e0137312.doi:10.1371/journal.pone.0137312.eCollection?2015.)。

另外，使用緩釋材料來封裝局部麻醉藥是制備長效局部麻醉藥的研究熱點(diǎn)方向，如布比卡因脂質(zhì)體(EXPAREL)可將布比卡因有效作用時(shí)間延長至72小時(shí)。但是無論是動物試驗(yàn)(Biomaterials.2014May；35(15):4557-64.doi:10.1016/j.biomaterials.2014.02.015.Epub?2014Mar?6.)或是臨床試驗(yàn)(Biomaterials.2014May；35(15):4557-64.doi:10.1016/j.biomaterials.2014.02.015.Epub?2014Mar?6.)均有報(bào)道其并未達(dá)到預(yù)期的有效鎮(zhèn)痛效果，并且緩釋材料封裝的局部麻醉藥物制劑成本昂貴，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；其中含有大量高分子材料，存在材料殘余增加局部刺激的風(fēng)險(xiǎn)；其中殘余的二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等溶劑也被證實(shí)可以改變肝細(xì)胞及心肌細(xì)胞細(xì)胞進(jìn)程，改變表觀遺傳特征，甚至可能在藥物毒性實(shí)驗(yàn)中得到假陰性結(jié)果(Sci?Rep.2019Mar15；9(1):4641.)。