[發明專利]與p62的K264位點乙酰化相關的腫瘤標志物及其用途

有效

• 申請號: 202111478774.1
• 申請日: 2021-12-06
• 公開（公告）號: CN113917150B
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發明（設計）人: 王海英;羅建沅;熊健楠;李美婷
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發明提供了與p62的K264位點乙?；嚓P的腫瘤標志物及其用途，所述標志物為p62的K264位點乙酰化，所述p62的K264位點乙?；艿絧62的乙酰轉移酶hMOF和p62的去乙酰化酶SIRT7共同調控，所述p62的K264位點乙?；M一步參與調控堿基切除修復(BER)，所述用途包括用于BER修復效率高、腫瘤修復作用強，從而易于出現抗腫瘤藥物耐藥的患者預測。本發明還提供了用于篩選導致腫瘤BER效率提高，使得腫瘤容易出現復發和耐藥的藥物的標志物或方法。另外，本發明還提供了一種用于檢測p62的K264位點乙?；奶禺愋钥贵w及其制備方法和用途。本發明為p62相關疾病特別是癌癥的治療藥物和治療策略提供新線索。

本發明要求2021年9月10日提交的中國專利申請CN202111064291.7的優先權，該優先權文件的說明書、說明書附圖和權利要求書所記載的內容全文引入本發明的說明書并被作為本發明說明書原始記載的一部分。申請人進一步聲明，申請人擁有基于該優先權文件修改本發明的說明書和權利要求書的權利。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及與p62的K264位點乙?；嚓P的腫瘤標志物及其用途。所述用途包括BER修復效率高、腫瘤修復作用強，從而易于出現抗腫瘤藥物耐藥的患者預測。本發明還涉及用于篩選導致腫瘤BER效率提高，使得腫瘤容易出現復發和耐藥的藥物的標志物或方法。另外地，本發明還涉及用于檢測p62的K264位點乙酰化的特異性抗體及其制備方法和用途。

背景技術

細胞通過不同的DNA損傷修復途徑來不同類型的損傷，包括錯配修復(MismatchRepair，MMR)、堿基切除修復(Base Excision Repair，BER)、核苷酸切除修復(NucleotideExcision Repair，NER)、非同源末端連接(Non-Homologous End-Joining，NHEJ)和同源重組(Homologous Recombination，HR)，從而維持基因組的穩定。在這些DNA修復途徑中，BER是進化上高度保守、最廣泛有效的DNA修復機制，可以修復大多數DNA損傷類型，如活性氧導致的堿基氧化、烷化劑造成的烷基化修飾，堿基脫氨、無嘌呤或無嘧啶位點和X射線導致的DNA單鏈斷裂。作為細胞抵抗損傷的主要防御手段，BER失調與多種人類疾病，包括神經變性病、衰老、腫瘤和化療抵抗密切相關。

BER系統的缺陷與腫瘤易感性有關，癌細胞DNA修復比正常細胞更依賴于BER。抑制BER能夠削弱腫瘤細胞在抗癌藥作用后的DNA損傷修復能力，從而避免耐藥性的產生、提高抗癌藥物的敏感性。

p62，也稱為sequestosome 1(SQSTM1)，是一種多功能支架蛋白，在細胞活動中作為樞紐角色發揮重要用，除了作為細胞自噬的重要受體蛋白參與調控，還參與調控氧化應激、細胞代謝、炎癥反應和DNA損傷修復。研究發現，p62能夠通過不同機制調控DNA損傷應答(DNA damage response，DDR)和修復。大量的證據表明，p62與包括乳腺癌、食管癌、肝癌和肺癌在內的各種類型的腫瘤密切相關。p62在大多數類型的腫瘤中高表達，發揮致癌作用。

p62作為細胞信號傳導的樞紐，受到復雜而嚴格的調控，涉及轉錄、轉錄后和翻譯后修飾等多種調控方式。蛋白質翻譯后修飾(post-translational modification，PTM)是調控蛋白質功能的主要機制，關于p62翻譯后修飾的報道近年來逐漸增多，其對p62發揮生物學功能具有重要調控作用。研究發現，p62受到廣泛的磷酸化和泛素化修飾的調控，這些修飾主要影響p62對泛素蛋白的親和力以及與不同蛋白質的結合能力，參與調控細胞自噬、細胞增殖、氧化應激等生物學過程。