[發(fā)明專利]一種頭孢泊肟酯雜質(zhì)頭孢泊肟二匹酯及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111469958.1
• 申請(qǐng)日: 2021-12-03
• 公開（公告）號(hào): CN113999252A
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周軍榮;李日生;王勝;池騁;芮立濤;王干;高揚(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江東邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/04
• 分類號(hào): C07D501/04;C07D501/34;C07D501/12
• 代理公司: 臺(tái)州市方信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33263
• 代理人: 孫圣貴

本發(fā)明涉及一種頭孢泊肟酯雜質(zhì)頭孢泊肟二匹酯及其制備方法，屬于藥物雜質(zhì)合成技術(shù)領(lǐng)域。解決的問(wèn)題是為了提供新的雜質(zhì)，具有高純度質(zhì)量，提供一種頭孢泊肟酯雜質(zhì)頭孢泊肟二匹酯及其制備方法，該方法包括將原料頭孢泊肟酯和1?碘乙基異丙基碳酸酯加入非水溶性的良性有機(jī)溶劑中，并加入有機(jī)堿使體系的pH值控制在8.0～10，再控制溫度在20℃～45℃的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，得到相應(yīng)的產(chǎn)物頭孢泊肟酯雜質(zhì)頭孢泊肟二匹酯。本發(fā)明的新雜質(zhì)能夠用于合成頭孢泊肟酯的雜質(zhì)控制，且具有收率高和產(chǎn)物純度達(dá)到93％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢泊肟酯雜質(zhì)頭孢泊肟二匹酯及其制備方法，屬于藥物雜質(zhì)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢泊肟酯，化學(xué)名為(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亞氨基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸異丙氧羰氧乙基酯，是日本三共公司開發(fā)的第三代口服廣譜頭孢菌素，其抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)，用量少，給藥次數(shù)少，從提升患者用藥依從性。其分子式：C₂₁H₂₇N₅O₉S₂,分子量：557.60，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式Ⅱ所示：

對(duì)于藥物研究和開發(fā)過(guò)程中，藥物的質(zhì)量是衡量藥物品質(zhì)的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)，藥物的質(zhì)量首先決定與藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。對(duì)于藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，主要工作除了開發(fā)高效的原料藥合成工藝，更重要的是研究藥物中雜質(zhì)種類、來(lái)源以及如何控制工藝雜質(zhì)的產(chǎn)生。通常研發(fā)人員首先會(huì)定向合成工藝雜質(zhì)，其次優(yōu)化工藝開發(fā)高效的雜質(zhì)合成路線，并獲得雜質(zhì)對(duì)照品，供原料藥質(zhì)量研究工作的開展，以及工藝過(guò)程中雜質(zhì)的控制。目前，對(duì)于頭孢泊肟酯中有關(guān)雜質(zhì)物質(zhì)的嚴(yán)格限定和控制，在《歐洲藥典》已經(jīng)列出了19種已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，《中國(guó)藥典》2015版中頭孢泊肟酯的質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)物質(zhì)有了更嚴(yán)格的限定，除了藥典中列出結(jié)構(gòu)式的21種雜質(zhì)外，其他未知單雜均不得超過(guò)0.1％。同時(shí)，隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的推進(jìn)，藥物的質(zhì)量研究特別是雜質(zhì)的研究尤為重要，雜質(zhì)研究對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的控制和人們的用藥安全都有非常重大的意義。

對(duì)于頭孢泊肟酯在合成的過(guò)程中同樣存在一些雜質(zhì)，隨著我們多年來(lái)對(duì)頭孢泊肟酯產(chǎn)品的制備工藝及產(chǎn)品質(zhì)量的深入研究，在于發(fā)現(xiàn)新的頭孢泊肟酯雜質(zhì)也具有重要意義，其中頭孢泊肟二匹酯(其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式Ⅱ所示，其分子式：C₂₇H₃₇N₅O₁₂S₂，分子量：687.74)作為頭孢泊肟酯質(zhì)量控制中的雜質(zhì)之一，其結(jié)構(gòu)未被藥典列出，也沒(méi)有在其它文獻(xiàn)中有相關(guān)的該雜質(zhì)報(bào)道。因此，研究與合成該雜質(zhì)對(duì)于頭孢泊肟酯的質(zhì)量控制，以及用藥安全都有巨大的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種頭孢泊肟酯雜質(zhì)頭孢泊肟二匹酯及其制備方法，解決的問(wèn)題是如何提供頭孢泊肟酯的新雜質(zhì)，該雜質(zhì)合成收率和純度較高。

本發(fā)明的目的之一是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種頭孢泊肟酯雜質(zhì)頭孢泊肟二匹酯，其特征在于，所述頭孢泊肟二匹酯的結(jié)構(gòu)式如下式Ⅰ化合物所示：

對(duì)于雜質(zhì)的控制是重要的控制因素之一，尤其是對(duì)于單一雜質(zhì)的進(jìn)行解析，為提升頭孢泊肟酯的質(zhì)量提供有效的數(shù)據(jù)分析支持，本發(fā)明在研究頭孢泊肟酯的合成過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)最終合成的頭孢泊肟酯產(chǎn)物中有新的未知雜質(zhì)，該雜質(zhì)與現(xiàn)有《中國(guó)藥典》和《歐洲藥典》中已知的頭孢泊肟酯相關(guān)的雜質(zhì)均完全不同，為了完善制備工藝和產(chǎn)物質(zhì)量研究，本發(fā)明通過(guò)對(duì)合成路線進(jìn)行分析和研究，可能是在最后一步合成中以頭孢泊肟酸合成頭孢泊肟酯的過(guò)程中產(chǎn)生的，因此，設(shè)計(jì)了該結(jié)構(gòu)的頭孢泊肟二匹酯雜質(zhì)，并設(shè)計(jì)通過(guò)合成方法合成該雜質(zhì)，進(jìn)一步確認(rèn)了該雜質(zhì)即本發(fā)明在合成過(guò)程中所產(chǎn)生的新雜質(zhì)。發(fā)現(xiàn)這一新雜質(zhì)的存在，從而能夠更有效的控制反應(yīng)過(guò)程中該雜質(zhì)的產(chǎn)物，對(duì)于頭孢泊肟酯的質(zhì)量控制具有更好的效果，也有利用用藥安全。