[發明專利]一種具有雙重響應的藥物靶向釋放體系的制備方法

在審

• 申請號: 202111461811.8
• 申請日: 2021-12-02
• 公開（公告）號: CN114099708A
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 李雪源;方得安
• 申請（專利權）人: 沈陽大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K47/64;A61K31/704;A61K31/352;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
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本發明屬于納米功能材料領域，具體涉及一種具有雙重響應的藥物靶向釋放體系的制備方法。該體系是基于腫瘤組織相對于正常組織具有的高谷胱甘肽濃度和低pH值環境的兩大特性進行藥物靶向釋放響應的。該方法在油浴條件下，以二次蒸餾水為反應溶劑，以堿做為水解劑，十六烷基三甲基溴化銨為模板，對正硅酸乙酯進行水解處理，制備二氧化硅納米顆粒，經酸洗除去模板后得到介孔二氧化硅納米顆粒。采用異氰酸?3?(三乙氧硅基)丙酯對介孔二氧化硅表面進行硅烷化處理，隨后將胱胺嫁接其上，最后將苯硼酸修飾到胱胺上，得到納米藥物載體。向載體中裝載目標藥物并加入封堵劑作為藥物釋放閥門進行堵孔，最終得到具有雙重響應的藥物靶向控制釋放體系。

技術領域

本發明屬于納米功能材料領域，具體涉及一種具有雙重響應的藥物靶向釋放體系的制備方法。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的重要疾病之一。目前臨床治療癌癥的手段主要以早期手術切除、放射性治療和藥物治療等為主。然而抗癌藥物在殺死癌細胞的同時，還能殺死正常組織細胞，抗癌藥物的毒副作用極大的破壞了人體的免疫系統。刺激響應的藥物輸送體系可以實現抗癌藥物在病灶部位的靶向釋放，不僅可以降低抗癌藥物的毒副作用，還可以有效提高抗癌藥物的治療效果，因此在生物醫藥領域具有廣闊的應用前景。然而常見的刺激響應藥物輸送體系通常存在難以實現零釋放或者釋放率太低的缺點。因此迫切需要研發一種可實現未到病灶部位時零釋放釋、到達病灶部位后全釋放的抗癌藥物控制釋放體系。

發明內容

本發明提供一種具有雙重響應的藥物靶向釋放體系的制備方法，該方法基于腫瘤組織相對于正常組織具有高谷胱甘肽濃度和低pH值環境的兩大特性進行的雙重響應。該體系是將經過硅烷化處理的介孔二氧化硅表面嫁接具有高谷胱甘肽濃度響應性的胱胺基團，與此同時利用苯硼酸與順式二醇所形成的帶負電荷的共價復合物具有低pH(5.0-6.0)值環境響應性實現腫瘤組織環境的雙重響應。將上述材料進行藥物裝載和封堵處理后，實現抗癌藥物的靶向釋放。

一種具有雙重響應的藥物靶向釋放體系的制備方法，其特征在于按以下步驟進行：

(1)在油浴條件下，以二次蒸餾水為反應溶劑，以堿做為水解劑，十六烷基三甲基溴化銨為模板，對正硅酸乙酯進行水解處理，反應完全后，冷卻至室溫后抽濾，洗滌干凈，真空干燥得到二氧化硅納米顆粒。經酸洗除去十六烷基三甲基溴化銨模板后得到介孔二氧化硅納米顆粒(MCM-41)。

(2)在油浴條件下，將上述制備的MCM-41充分分散在甲苯中，首先加入硅烷化試劑對MCM-41表面進行硅烷化處理，隨后將胱胺嫁接到硅烷化處理后的MCM-41表面。最后，在嫁接苯硼酸前，先借助二醇類物質對苯硼酸進行保護，將已保護的苯硼酸修飾到胱胺上，再去保護處理，制備苯硼酸、胱胺依次修飾的介孔二氧化硅納米顆粒(MCM-41-SS-PBA)。

(3)將上述制備的MCM-41-SS-PBA納米顆粒作為藥物載體，分散于二次蒸餾水中，加入目標藥物，進行藥物裝載。最后加入封堵劑(帶有順式二醇基團)作為藥物釋放閥門進行堵孔，制備具有雙重響應的藥物控制釋放體系。

所述的雙重響應是基于腫瘤組織相對于正常組織具有高谷胱甘肽濃度和低pH值環境的兩大特性進行的雙重響應。

所述的介孔二氧化硅納米顆粒是在60-100℃條件下，模板為十六烷基三甲基溴化銨。

所述的MCM-41-SS-PBA納米顆粒，是按照MCM-41硅烷化-胱胺嫁接-苯硼酸修飾的順序進行。

所述的MCM-41-SS-PBA納米顆粒表面所嫁接的胱胺具有極強的谷胱甘肽響應性能，苯硼酸與封堵劑順式二醇所形成的帶負電荷的共價復合物具有腫瘤組織所處的低pH值環境下的響應性能。

所述的作為藥物釋放的封堵劑為能夠與生物體相容且帶有順式二醇的糖脂或者糖蛋白等糖基化合物中的一種或幾種。

與現有技術相比，本發明的特點和有益效果是：