[發(fā)明專(zhuān)利]用于制備抗癌劑AL3818、其結(jié)晶形式和其鹽的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111453058.8
• 申請(qǐng)日: 2016-05-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114129567A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 國(guó)慶·保羅·陳;昌仁·顏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州愛(ài)德程醫(yī)藥科技有限公司;南京愛(ài)德程醫(yī)藥科技有限公司;正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4709
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4709;C07D401/12;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種新的用于制備抗癌劑AL3818、其結(jié)晶形式和其鹽的方法。已經(jīng)進(jìn)一步測(cè)試AL3818和其鹽的抗癌和抗眼病活性。新方法已概述在流程I中。

本申請(qǐng)案主張2015年5月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案62/156,734和2015年8月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案62/205,272的權(quán)益。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01680025775.1，申請(qǐng)日為2016年5月3日，發(fā)明名稱(chēng)為“用于制備抗癌劑1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙胺、其結(jié)晶形式和其鹽的方法”的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙胺(AL3818)的方法。已經(jīng)制備Al3818的穩(wěn)定結(jié)晶形式。也已經(jīng)制備AL3818的鹽和其結(jié)晶形式。已經(jīng)進(jìn)一步測(cè)試AL3818和其鹽的抗癌和抗眼病活性。

背景技術(shù)

1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙胺(AL3818)已經(jīng)作為血管生成抑制劑在WO2008112407中公開(kāi)結(jié)構(gòu)，但具有極少制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

縮寫(xiě)和定義

為了易于參考，使用以下縮寫(xiě)并且所述縮寫(xiě)具有以下含義。

EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：異丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室溫，DIPEA：二異丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氫呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，Pd/C：鈀/活性碳，

eq：當(dāng)量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分鐘，bis＝di：二或雙

DSC：差示掃描量熱，TGA：熱解重量分析，XRPD：X射線(xiàn)粉末衍射，Exo：放熱，Endo：吸熱。

ALL：急性淋巴細(xì)胞性或淋巴母細(xì)胞性白血病，CLL：慢性淋巴細(xì)胞性或淋巴母細(xì)胞性白血病，AML：急性骨髓性或骨髓白血病，CML：慢性骨髓性或骨髓白血病

除非另外指明，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)“C₁-C₆烷基”包括具有直鏈或分支鏈部分的1至6個(gè)飽和單價(jià)烴基團(tuán)，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

除非另外指明，否則如本文所用的術(shù)語(yǔ)“C₁-C₆烷氧基”包括-OC₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基如上文所定義，如甲氧基和乙氧基。

本發(fā)明范圍

本發(fā)明涉及一種新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通過(guò)使中間物(X1)與(Y1)在溶劑中在KI或NaI存在下縮合或使中間物(X2)與(Y2)在溶劑中縮合形成中間物(Z)，使其脫除保護(hù)基得到最終化合物(AL3818)。也已經(jīng)制備1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙胺的穩(wěn)定結(jié)晶形式和其鹽以及鹽的結(jié)晶形式。

其中R選自H和C₁-C₆烷氧基。

附圖說(shuō)明

圖1. 1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙胺的結(jié)晶形式的DSC圖