[發明專利]一種3-（芐氧基）-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法

在審

• 申請號: 202111438833.2
• 申請日: 2021-11-29
• 公開（公告）號: CN113845502A
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 呂志濤;暴樹才;王士忠;王榮坤;王永廣;岳麗麗
• 申請（專利權）人: 山東誠創藍海醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D309/40
• 分類號: C07D309/40
• 代理公司: 山東瑞宸知識產權代理有限公司 37268
• 代理人: 王萍

本發明主要涉及化學合成技術領域，公開了一種3?(芐氧基)?4?氧代?4H?吡喃?2?羧酸的制備方法。本發明以麥芽酚為起始原料，與氯化芐在堿性條件下發生反應而制備3?鄰芐基麥芽酚；3?鄰芐基麥芽酚與DMF?DMA在溶劑中反應而制備3?芐氧基?2?（2?（二甲氨基）乙烯基）?4H?吡喃?4?酮；3?芐氧基?2?（2?（二甲氨基）乙烯基）?4H?吡喃?4?酮經過O₃氧化而制備3?(芐氧基)?4?氧代?4H?吡喃?2?羧酸。本發明的3?(芐氧基)?4?氧代?4H?吡喃?2?羧酸的制備方法，3?(芐氧基)?4?氧代?4H?吡喃?2?羧酸純度不低于99.5%，單雜不大于0.2%，兩步反應的整體收率在70%以上。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法。

背景技術

3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸（結構如式Ⅳ所示），為淡黃色或黃色粉末，無臭，在水中難溶，可以溶于乙醇，甲醇，乙腈，幾乎不溶于乙醚、異丙醚等有機溶劑。

。

3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，是抗流感藥物巴洛沙韋酯合成的重要中間體。巴洛沙韋酯（baloxavir marboxil）屬第三代抗流感化學藥物，也是世上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥。原創公司為日本鹽野義制藥，并由羅氏與其進行全球開發，該藥于2018年2月已經在日本上市，其也是近20年來美國FDA批準的首個具有創新作用機制的抗流感新藥。

現有的有關3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法主要包括以下3種：（1）以麥芽酚為起始原料，經芐基保護、LHMDS條件下與苯甲醛發生反應、再消除得到烯烴中間體，最后再經三氯化釕催化，亞氯酸鈉氧化得到產物。該工藝路線較長，需要用到貴金屬釕，生產成本較高，不能用于放大生產，且反應整體收率偏低，收率不足50%。（2）以麥芽酚為起始原料，經芐基保護、二氧化硒氧化、亞氯酸鈉氧化制備。該工藝中二氧化硒毒性較大，安全隱患較高。（3）US2020/2478182020A1報道了以麥芽酚為起始原料，經芐基保護、與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF-DMA）反應得到烯烴中間體、再經過高碘酸鈉氧化、最后亞氯酸鈉氧化得到3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，該工藝中間步驟難以控制，路線較長且產生大量的固體鹽和廢液而難以處理。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種原料易得成本低廉、操作安全、適合大規模工業化生產的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法：麥芽酚經過芐基保護后，與DMF-DMA反應得到烯烴產物，然后再經過O₃氧化，結晶直接得到3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。

本發明是通過下述的技術方案來實現的：

一種3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，包括如下步驟：

（1）以麥芽酚為起始原料，與氯化芐在堿性條件下發生反應,制得3-鄰芐基麥芽酚；

（2）3-鄰芐基麥芽酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛發生反應，制得3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮；

（3）3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮與O₃發生反應，得到3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。

本發明中，麥芽酚用式（I）表示，3-鄰芐基麥芽酚用式（Ⅱ）表示，3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮用式（III）表示，3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸用式（Ⅳ）表示，其結構式如下：

所述麥芽酚式（I）的結構式為：

；

所述3-鄰芐基麥芽酚的結構式為：

；

所述3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮的結構式為：