[發明專利]一種3-（芐氧基）-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法

在審

• 申請號: 202111438833.2
• 申請日: 2021-11-29
• 公開（公告）號: CN113845502A
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 呂志濤;暴樹才;王士忠;王榮坤;王永廣;岳麗麗
• 申請（專利權）人: 山東誠創藍海醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D309/40
• 分類號: C07D309/40
• 代理公司: 山東瑞宸知識產權代理有限公司 37268
• 代理人: 王萍

1.一種3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）以麥芽酚為起始原料，與氯化芐在堿性條件下發生反應,制得3-鄰芐基麥芽酚；

（2）3-鄰芐基麥芽酚與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛發生反應，制得3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮；

（3）3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮與O₃發生反應，得到3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。

2.根據權利要求1所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）將麥芽酚和氯化芐溶于有機溶劑中，加入無機堿升溫至50-90℃，反應體系在50-90℃的條件下反應10-20小時后，抽濾，經減壓濃縮至干，制得3-鄰芐基麥芽酚；

（2）將步驟（1）制得的3-鄰芐基麥芽酚溶于溶劑中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛后，反應體系升溫至80-150℃，攪拌10-30小時，降溫至0-40℃，減壓濃縮，采用析晶溶劑進行析晶，抽濾，制得3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮；

（3）將步驟（2）制得的3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮溶于溶劑中，-50℃至-40℃，通O₃，加入雙氧水攪拌2-10小時，反應完畢后，升溫0-40℃，減壓濃縮，加入結晶溶劑，結晶后得產品3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。

3.根據權利要求2所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1）中無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種；有機溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。

4.根據權利要求2所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中麥芽酚、氯化芐、無機堿、有機溶劑的質量比1:（1.1-2.0）:（1.2-2.5）:（4.0-5.0）。

5.根據權利要求2所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中的溶劑為二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、正庚烷中一種或多種；析晶溶劑包括正相溶劑和反相溶劑，正相溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，異丙醇的一種或兩種；反相溶劑為正己烷，甲基叔丁基醚，異丙醚的一種或兩種。

6.根據權利要求2或5所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中析晶溶劑中正相溶劑與反相溶劑的質量比1:（4-8）。

7.根據權利要求2所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中3-鄰芐基麥芽酚、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、溶劑的質量比1:（1.2-2.0）:（1.5-2.5）。

8.根據權利要求2所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟（3）中的溶劑為丙酮，二氯甲烷，甲醇，乙醇中的一種或多種；結晶溶劑為甲醇，乙醇，乙腈，四氫呋喃，異丙醇，丙酮中的一種或多種。

9.根據權利要求2所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟（3）中的結晶溶劑與產品質量比（2-6）:1。

10.根據權利要求2所述的3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的制備方法，其特征在于，所述步驟（3）中的3-芐氧基-2-（2-（二甲氨基）乙烯基）-4H-吡喃-4-酮與溶劑的質量比1:（3-6）。