[發(fā)明專利]基于標(biāo)志物的貝伐單抗聯(lián)合治療療效的預(yù)測(cè)產(chǎn)品

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111438514.1
• 申請(qǐng)日: 2021-11-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113981095A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛成喆;任建廷;張靜雅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島泱深生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及基于標(biāo)志物的貝伐單抗聯(lián)合治療療效的預(yù)測(cè)產(chǎn)品；具體地，所述貝伐單抗聯(lián)合治療是貝伐單抗和伊立替康聯(lián)合治療。所述標(biāo)志物包括：PPFIA2、CNDP1、RORB。所述預(yù)測(cè)產(chǎn)品包括但不限于試劑盒、系統(tǒng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及基于標(biāo)志物的貝伐單抗聯(lián)合治療療效的預(yù)測(cè)產(chǎn)品。

背景技術(shù)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。腫瘤位于皮質(zhì)下，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常侵犯幾個(gè)腦葉，并侵犯深部結(jié)構(gòu)，還可經(jīng)胼胝體波及對(duì)側(cè)大腦半球。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)速度快，70％～80％患者病程在3～6個(gè)月，病程超過(guò)1年者僅10％。病程較長(zhǎng)者可能由惡性程度低的星形細(xì)胞瘤演變而來(lái)。由于腫瘤生長(zhǎng)迅速，腦水腫廣泛，顱內(nèi)壓增高癥狀明顯，所有患者都有頭痛、嘔吐癥狀。視盤水腫有頭痛、精神改變、肢體無(wú)力、嘔吐、意識(shí)障礙與言語(yǔ)障礙。腫瘤浸潤(rùn)性破壞腦組織，造成一系列的局灶癥狀，患者有不同程度的偏癱、偏身感覺(jué)障礙、失語(yǔ)和偏盲等。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可發(fā)現(xiàn)偏癱、腦神經(jīng)損害、偏身感覺(jué)障礙與偏盲。癲癇的發(fā)生率較星形細(xì)胞瘤和少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤少見(jiàn)，部分患者有癲癇發(fā)作。部分患者表現(xiàn)為淡漠、癡呆、智力減退等精神癥狀。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1年生存率僅為1/3，其5年死亡率達(dá)到95％，在全身腫瘤死亡率排名中位列第三。目前，采用手術(shù)、新輔助化療、電場(chǎng)治療使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后有所改善，中位生存期延長(zhǎng)至20.5個(gè)月。

與低級(jí)別的星形細(xì)胞瘤相比，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平約高30倍，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子被認(rèn)為是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管形成中特別重要的因素。腫瘤細(xì)胞是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的主要來(lái)源，而腫瘤相關(guān)基質(zhì)也被確定為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生的顯著部位。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，并已被證明不宜與其治療。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率接近90％，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(recurrent glioblastoma，rGBM)預(yù)后較差，中位生存期僅為8-10個(gè)月。由于rGBM存在固有的療耐藥性，以及腫瘤廣泛浸潤(rùn)導(dǎo)致藥物難以有效越過(guò)血腦屏障，目前大多數(shù)治療方案均不理想。

貝伐單抗是一種VEGF靶向抗體，貝伐單抗聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(rGBM)患者最常用的治療方法之一。有研究報(bào)道了部分患者經(jīng)過(guò)貝伐單抗聯(lián)合化療獲得了治療反應(yīng)，生存率和生活質(zhì)量得到改善。因此，開(kāi)發(fā)早期識(shí)別貝伐單抗聯(lián)合化療療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對(duì)貝伐單抗聯(lián)合治療敏感性的標(biāo)志物及其應(yīng)用。

一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)測(cè)患者對(duì)貝伐單抗聯(lián)合治療敏感性的標(biāo)志物組合，所述標(biāo)志物組合選自PPFIA2+CNDP1、PPFIA2+RORB、CNDP1+RORB、PPFIA2+CNDP1+RORB中任意一種；

所述患者是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)(即recurrent glioblastoma，rGBM)的患者。

本發(fā)明所述“貝伐單抗聯(lián)合治療”是指貝伐單抗和伊立替康聯(lián)合使用。具體的治療方案是貝伐單抗和伊立替康每2周給藥一次，每個(gè)治療周期定義為兩次給藥。貝伐單抗通過(guò)靜脈輸注給藥(10mg/kg)：第一、第二和后續(xù)劑量的注射時(shí)間分別要超過(guò)90、60和30分鐘。在貝伐單抗治療前60分鐘，靜脈注射伊立替康，接受酶誘導(dǎo)抗癲癇藥物(EIAEDs)的患者按340mg/m²注射，未接受EIAEDs的患者按125mg/m²注射。伊立替康治療前10分鐘給予阿托品預(yù)防膽堿能綜合征。

本發(fā)明所述“貝伐單抗”即Bevacizumab，其商品名為安維汀或者阿瓦斯汀(Avastin)，其是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過(guò)抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而起作用。