[發明專利]一種鹽酸地那維林的制備方法

在審

• 申請號: 202111413851.5
• 申請日: 2021-11-25
• 公開（公告）號: CN113979873A
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發明（設計）人: 寧述群;郭傳珍;孔梅;劉全才;方明鋒;孔慶文;張云現
• 申請（專利權）人: 齊魯動物保健品有限公司
• 主分類號: C07C213/06
• 分類號: C07C213/06;C07C213/08;C07C219/10;C07C51/60;C07C57/76
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 張宏松

本發明涉及一種鹽酸地那維林的制備方法，該方法使用2,2?二苯基?2?羥基乙酸為原料，加入氯化亞砜等試劑，一步將2,2?二苯基?2?羥基乙酸分子中的羧基反應成酰氯，芐醇反應成芐氯；然后在一定的條件下，加入二甲氨基乙醇，與酰氯反應得到酯，然后加入2?乙基丁醇，控制反應條件，與芐氯反應得到鹽酸地那維林；該反應路線解決了成酯固液反應速度慢且需要高溫反應的問題，反應條件溫和，且速度快，收率高。

技術領域

本發明涉及一種鹽酸地那維林的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

分娩是母牛繁殖過程中最重要的一個環節，也是母牛繁殖周期的“鬼門關”。牛的骨盆軸比較彎曲，不像馬和驢那樣直短，所以分娩時不利于胎兒通過。而一旦發生難產，極易引起犢牛死亡，也常危及母牛生命。目前國內規?；B殖的奶牛，每年大約有200萬頭需要生育，母牛難產率約10％；肉牛約有2000萬頭生育，難產發生率約20％。鹽酸地那維林能夠對于母牛產道未完全打開時，促進產道軟組織的擴張，通過高張性子宮肌肉收縮來調節動物的子宮收縮，促進分娩，能夠有效的降低母牛生產過程中的痛苦，降低犢牛的死亡率。

鹽酸地那維林作為解決母牛難產的藥物，國內外市場存在巨大需求，目前該藥物原料及制劑國內無廠家獲得批準。

目前文獻報道的合成路線中，DE4133785公開了鹽酸地那維林的制備方法，使用2,2-二苯基-2-羥基乙酸為原料，加入二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽進行反應，獲得2,2-二苯基-2-羥基乙酸與二甲氨基氯乙烷的酯化產物，然后加入氯化亞砜進行氯代反應，再與2-乙基丁醇高溫下反應獲得鹽酸地那維林。該方法使用的二甲氨基氯乙烷目前市場上均是以鹽酸鹽的形式存在，加入體系中反應時為固液反應，且成酯反應需要高溫，反應速度慢。酯化后再加入氯化亞砜進行氯代反應，會導致酯的部分水解而形成雜質。

中國專利文獻CN113061095A公開了一種鹽酸地那維林的合成方法，包括以下步驟：S1、先將2,2-二苯基-2-羥基乙酸與酰氯反應，然后加入2-乙基丁醇和堿進行反應，獲得中間體2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸；S2、中間體加入N,N-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽進行反應，然后通入氯化氫氣體，持續一段時間后，濃縮，加入乙酸乙酯，過濾，得鹽酸地那維林。該路線同樣使用N,N-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽，存在固液反應，成酯反應需要溫度較高，反應速度較慢的問題；且需要通氯化氫氣體得到鹽酸地那維林，存在生產操作不便的問題。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種鹽酸地那維林的制備方法，該制備方法為均一體系反應，反應速度快，產品收率高，以2,2-二苯基-2-羥基乙酸計算，終產品收率可達70％～80％；雜質較少，制備的產品最大單一雜質小于0.2％，雜質總和小于0.5％；同時使用的溶劑均為常規溶劑，適用于工業化生產，所涉及使用的有機溶媒均能回收套用，減少了三廢污染。

發明概述：

該方法使用2,2-二苯基-2-羥基乙酸為原料，加入氯化亞砜等試劑，一步將2,2-二苯基-2-羥基乙酸分子中的羧基反應成酰氯，芐醇反應成芐氯；然后在一定的條件下，加入二甲氨基乙醇，與酰氯反應得到酯，然后加入2-乙基丁醇，控制反應條件，與芐氯反應得到鹽酸地那維林；該反應路線解決了成酯固液反應速度慢且需要高溫反應的問題，反應條件溫和，且速度快，收率高。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種鹽酸地那維林的制備方法，包括步驟如下：

(1)將2,2-二苯基-2-羥基乙酸加或不加溶劑a，然后加入功能試劑，在10℃～80℃下反應，反應完畢后，濃縮除去溶劑a，得到中間體1；

(2)將中間體1加入溶劑b溶解后，加入二甲氨基乙醇，在0℃～30℃下進行反應，反應完畢后析晶得到中間體2；

(3)將中間體2加入溶劑c溶解后，加入2-乙基丁醇反應，反應完畢后加入溶劑析晶，得到鹽酸地那維林產品。