[發(fā)明專利]10β-羥基左炔諾孕酮的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202111396371.2
• 申請日: 2021-11-23
• 公開（公告）號: CN113980079A
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發(fā)明（設計）人: 陳舟;曾春玲;靳志忠;劉喜榮
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南科益新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 周孝湖

本發(fā)明提供了一種10β?羥基左炔諾孕酮的合成方法，包括如下步驟：S10：將左炔諾孕酮進行羰基保護和烯烴易位反應，得到結(jié)構(gòu)式為式(I)中間體；S20：將式(I)中間體進行烯烴環(huán)氧化反應，得到結(jié)構(gòu)式為式(II)中間體；S30：將式(II)中間體進行羰基脫保護、環(huán)氧開環(huán)和脫水，即得10β?羥基左炔諾孕酮；其中，式(I)中間體和式(II)中間體的結(jié)構(gòu)式如下：該合成方法產(chǎn)率高，起始原料易得，合成路線短，操作簡單，產(chǎn)品容易分離提純，合成門檻低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種10β-羥基左炔諾孕酮的合成方法。

背景技術(shù)

左炔諾孕酮，化學名稱為D(–)-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，其結(jié)構(gòu)式如下所示。

左炔諾孕酮為速效、短效避孕藥，避孕機制是顯著抑制排卵和阻止孕卵著床，并使宮頸黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，從而發(fā)揮速效避孕作用。左炔諾孕酮是當前國內(nèi)外應用最廣泛的口服避孕藥，也可用于治療月經(jīng)不調(diào)，子宮功能性出血及子宮內(nèi)膜異位癥等。左炔諾孕酮為全合成的強效孕激素，是消旋炔諾孕酮的光學活性體，其活性比炔諾孕酮強1倍，劑量比炔諾孕酮可減半，不良反應也減少。

在左炔諾孕酮的藥物研發(fā)中，產(chǎn)品中關(guān)鍵雜質(zhì)的研究尤為重要，而左炔諾孕酮有關(guān)物質(zhì)的對照品在國內(nèi)外均難以購買，且多數(shù)雜質(zhì)無文獻報道其制備方法。10β-羥基左炔諾孕酮又稱10-B-羥基左炔諾孕酮，其化學名稱為D(–)-17α- 乙炔基-10β,17β-二羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，為歐洲藥典中給出的左炔諾孕酮藥物的雜質(zhì)I，其結(jié)構(gòu)式如下所示。

目前有公開文獻報道的10β-羥基左炔諾孕酮合成方法都是通過生物發(fā)酵法合成，但生物發(fā)酵法合成10β-羥基左炔諾孕酮的選擇性不好，反應副產(chǎn)物多，產(chǎn)率很低(通常為3％左右)，且反應時間較長，操作比較麻煩。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，有必要針對傳統(tǒng)的10β-羥基左炔諾孕酮的合成方法產(chǎn)率低、操作麻煩的問題，提供一種10β-羥基左炔諾孕酮的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出的技術(shù)方案如下：

一種10β-羥基左炔諾孕酮的合成方法，包括如下步驟：

S10：將左炔諾孕酮進行羰基保護和烯烴易位反應，得到結(jié)構(gòu)式為式(I)中間體；

S20：將所述式(I)中間體進行烯烴環(huán)氧化反應，得到結(jié)構(gòu)式為式(II)中間體；

S30：將所述式(II)中間體進行羰基脫保護、環(huán)氧開環(huán)和脫水，即得所述 10β-羥基左炔諾孕酮；

其中，所述式(I)中間體和所述式(II)中間體的結(jié)構(gòu)式如下：

在其中一些實施例中，所述S10中，將左炔諾孕酮進行羰基保護和烯烴易位反應，包括如下步驟：

將左炔諾孕酮溶于第一有機溶劑中，加入二醇、第一酸催化劑和脫水劑攪拌反應，反應完成后加入堿終止反應。

在其中一些實施例中，所述S10中，所述第一酸催化劑的用量為所述左炔諾孕酮摩爾質(zhì)量的1％～10％。

在其中一些實施例中，所述S10中，所述二醇為乙二醇、丙二醇和新戊二醇中的一種或多種。

在其中一些實施例中，所述S10中，所述第一酸催化劑為對甲苯磺酸、硫酸和氫氯酸中的一種或多種。

在其中一些實施例中，所述S10中，所述脫水劑為原甲酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的一種或兩種。

在其中一些實施例中，所述S10中，所述第一有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃和乙醇中的一種或多種。