[發明專利]一種異噁唑啉類驅蟲藥氟雷拉納的制備方法

在審

• 申請號: 202111385270.5
• 申請日: 2021-11-22
• 公開（公告）號: CN113896690A
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 朱建民;張繼瑜;王學成;金葉峰;蘇文杰;楊梟榮;李冰;高新宇;蔣澤龍
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所;內蒙古齊暉藥業有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種異噁唑啉類驅蟲藥氟雷拉納的制備方法。以4?[3?(3,5?二氯苯基)?4,4,4?三氟丁基?2?烯酰基]?2?甲基?苯甲酸乙酯和鹽酸羥胺為起始原料，在相轉移催化劑和縛酸劑催化下進行環合反應，再發生堿性水解反應，最后與2?氨基?N?(2,2,2?三氟乙基)乙酰胺進行縮合反應得到氟雷拉納。本發明合成路線簡短，反應條件溫和，操作簡便，轉化率高，適合工業化生產，純度可達到99.5％以上，單雜均小于0.1％。

技術領域

本發明屬于化學或藥物化學領域，具體涉及一種氟雷拉納的制備方法。

背景技術

2004年日本的日產化學工業株式會社(NissanChemical?industries?Japan)成功研發合成了異唑啉類的廣譜驅蟲劑氟雷拉納(英文名：Fluralancr)，并在2005年取得了國際專利的授權，該化合物專利到期時間為2025年。化學結構式如下：

氟雷拉納是最新上市獸藥Bravecto(咀嚼片)的活性物質，一種新的內吸性殺蟲劑和殺螨劑，適用于治療狗身上的虱子及跳蚤。于2014年4月在德國、西班牙、意大利、法國、荷蘭及英國上市，主要用于動物體內外殺蟲，上市的藥物成分為R和S構型的混合物。此咀嚼片是最早并且是唯一一種能夠快速有效殺滅虱子及跳蚤的獸用醫療用品。2016年7月美國FDA批準了默克公司申請的(Fluralaner外用溶液)用于治療貓和狗身上的虱子及跳蚤，一次給藥有效期長達12周。

目前報道的關于氟雷拉納的合成路線主要有以下3條：

(1)MORLYAMA等以4-乙酰基-2-甲基苯甲酸為起始原料，首先制成4-乙酰基-2-甲基苯酰氯，然后與2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺進行酰胺化反應得到4-乙酰基-2-甲基-N-[2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺，再與3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮反應制得4-[(2E)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-1-氧代-2-丁烯-1-基]-2-甲基-N-[2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺，最后進行合環得到目標產物氟雷拉納，合成路線如下所示：

(2)GARCIA-REYNAGA等以4-溴-2-甲基苯甲酸為起始原料，經過酯化、酰胺化反應得到2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸叔丁酯，然后與1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯進行1,3-偶極加成環合反應得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異噁唑基]-2-甲基苯甲酸叔丁酯，再經過反應最后得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5二氫-5-三氟甲基-3-異噁唑基]-2-碘-6-甲基苯甲酸中間體，得到的中間體再通過與2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽反應以及去碘化反應，最終得到目標產物氟雷拉納，合成路線如下所示：

(2)TAKAHJRO以3,5-二氯苯甲酸為起始原料，首先與甲醇進行酯化得到3,5-二氯苯甲酸甲酯，然后與三甲基(三氟甲基)硅烷反應得到[1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙氧基]三甲基硅烷，然后與N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)乙酰胺反應得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基)-2-甲基苯胺，再經過重氮化反應得到3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異噁唑，再與一氧化碳反應，得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸，最后與2-氨基-N-(2,2,2-三頜乙基)乙酰胺反應得到最終產物氟雷拉納，合成路線如下所示。