[發明專利]一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制備方法、應用

有效

• 申請號: 202111376618.4
• 申請日: 2022-01-21
• 公開（公告）號: CN114315929B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 劉超;陳家樹;孫金月;王目旋;郭溆;王青
• 申請（專利權）人: 山東省農業科學院;威海市宇王集團有限公司
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/00;A61P19/06
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 陳娟

本發明屬于化合物合成領域，具體涉及一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制備方法、應用。所述京尼平苷衍生物的分子結構為：。本發明合成了一類新型的京尼平苷衍生物，具有明顯的抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用；本發明通過對京尼平苷進行結構修飾，能夠大幅的提高其生物活性，對研發新型的降尿酸藥物有著重要的現實意義；本發明的具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的一類京尼平苷衍生物，以京尼平苷為原料進行相關的結構修飾，合成方法簡單、原料價格低廉，結構新穎。

技術領域

本發明屬于化合物合成領域，具體涉及一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制備方法、應用。

背景技術

高尿酸血癥（Hyperuricemia）是一種嚴重危害人類健康的疾病，從臨床角度來說，當男性體內濃度超過420μM、女性體內血清尿酸濃度超過360μM時，即可確診為高尿酸血癥患者。由于高嘌呤食物的超量攝入，使得我國高尿酸血癥發病率呈逐年上升趨勢，并且發病年齡呈現明顯的低齡化。截至2019年，我國高尿酸血癥患者人數達到20000萬，成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。截止目前，已經有近十年沒有新型降尿酸藥物面世。因此，迫切需要尋找新穎，安全，有效的降尿酸藥物。

目前主要的黃嘌呤氧化酶抑制劑主要為別嘌醇和非布索坦，在2012年美國風濕病學會痛風治療指南指出，別嘌醇和非布索坦是降尿酸的首選藥物。別嘌醇具有和嘌呤類似的化學結構，與黃嘌呤底物具有競爭性關系，能夠與鉬原子進行競爭性結合。由于別嘌醇具有與嘌呤類似的結構，不可避免的影響了嘌呤及嘧啶代謝相關酶的活性，因此在使用別嘌醇的治療中，往往需要重復大劑量的給藥，從而導致藥物蓄積，引起嚴重的不良反應。別嘌醇引起的超敏反應綜合征，致死率高達20%。此外，在臨床上還曾報道過別嘌醇致急性肝損害，因此別嘌醇一般不用于同時患有肝臟疾病的高尿酸血癥患者。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物。

本發明還提供了上述具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物的制備方法。

本發明還提供了上述具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物的應用。

為了實現上述目的，本發明采用了如下技術方案：

本發明提供了一種具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物，所述京尼平苷衍生物的分子結構為：

；

所述?R為。

本發明還提供了一種京尼平苷衍生物的制備方法，包括以下步驟：

（1）?將京尼平苷溶于二氯甲烷中，磁力攪拌，加入NaOH水溶液進行反應；

（2）反應結束后，減壓蒸餾旋干水分，加入乙酸酐、三乙胺，室溫下反應；

（3）?再次減壓蒸餾旋干溶液，加入草酰氯，室溫下反應，得反應液；

（4）?將三乙胺、4-巰基吡啶或2-巰基噻唑啉溶解在二氯甲烷中得混合溶液，然后將混合溶液在攪拌下緩慢滴加到反應液中，室溫下反應，TLC追蹤反應進程；

（5）反應結束后，將反應液濃縮，使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫劑過中性氧化鋁柱提純得到吡啶-五乙酰梔子苷硫酯。

進一步的，步驟（1）中，所述京尼平苷與NaOH水溶液的配比為0.06mmol:1mL；所述NaOH水溶液的質量濃度為4%；所述京尼平苷和二氯甲烷的配比為0.05-0.06mmol:3mL。

進一步的，步驟（1）中，所述反應溫度為65℃，反應時間為3-5h。

進一步的，步驟（2）中，所述京尼平苷、乙酸酐和三乙胺的摩爾比為1:5.5-6:1.2-1.5；所述室溫下反應的時間為8-12h。