[發(fā)明專利]頭孢米諾鈉化合物的藥物制劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111366463.6
• 申請(qǐng)日: 2021-11-18
• 公開（公告）號(hào): CN114053226A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范海峰;劉小彩;張奇;吳王平;盧平平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海欣峰制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K31/546;A61K47/26;A61K47/28;A61K47/12;A61K47/02;A61K47/24;A61K47/18;A61P31/04
• 代理公司: 北京博維知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11486
• 代理人: 張倩

公開了一種頭孢米諾鈉化合物的藥物制劑，原料包括：頭孢米諾鈉；N?(β?D?吡喃葡萄糖)辛酰胺；十八胺；1?棕櫚?；?2?硬脂?；蚜字桓事洞?；膽固醇；酒石酸；固體碳酸氫鈉顆粒。此外，還公開了上述藥物制劑的制備方法。該頭孢米諾鈉化合物的藥物制劑流動(dòng)性更好；同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間貯存（例如3個(gè)月以上）后藥物包封率基本保持不變。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域；涉及一種頭孢米諾鈉化合物的藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種頭孢米諾鈉化合物的前體脂質(zhì)體及其制備方法。

背景技術(shù)

頭孢米諾鈉為(6R,7S)-7-[(S)-2-[2-氨基-2-羥乙基巰基]-乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-巰基]-甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽七水合物，分子量為667.66道爾頓；屬于β-內(nèi)酰胺類頭孢菌素。

頭孢米諾鈉主要?jiǎng)┬蜑樽⑸溆梅坩槃?，因抗菌活性?qiáng)，在體內(nèi)分布廣，臨床主要用于治療敏感細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染以及敗血癥等癥狀，在同類藥品中有較高的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

頭孢米諾鈉對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且與青霉素結(jié)合蛋白具有高度親和性，與之結(jié)合可以阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。頭孢米諾鈉還特有作用于肽聚糖的機(jī)制，藥物分子7β位側(cè)鏈末端的D-半胱氨酸與肽聚糖結(jié)合，抑制肽聚糖與外膜結(jié)合的蛋白同肽聚糖結(jié)合，使細(xì)胞壁形成球狀突起，從而形成很強(qiáng)的溶菌作用，達(dá)到快速殺菌的效果。大量的臨床試驗(yàn)證明本品在體內(nèi)分布范圍廣，見效快，不良反應(yīng)較少，安全性較高。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN101623263A公開了一種頭孢米諾鈉脂質(zhì)體制劑。該頭孢米諾鈉脂質(zhì)體制劑，其為粉針劑，頭孢米諾鈉被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)以脂質(zhì)體的形式，并且是由如下重量份的組分制成：頭孢米諾鈉0.1-15份，大豆卵磷脂1-50份，膽固醇0.1-40份，抗氧劑0.1-20份，支持劑1-60份。該頭孢米諾鈉制劑具有良好的制劑穩(wěn)定性、凍干過程中脂質(zhì)體不會(huì)因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN103550171A公開了一種注射用頭孢米諾鈉組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造技術(shù)領(lǐng)域，包含以下重量份原料成分：頭孢米諾鈉7.26～9.17份，殼聚糖納米粒7.02～8.97份，注射用水81.38～87.10份。優(yōu)點(diǎn)是：1）對(duì)肺炎克雷伯菌有良好的抗菌作用，敏感率為91.9%，在產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌中的優(yōu)勢(shì)明顯；2）組合物有效成分在中央室的濃度增大且循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，這使藥物能更好的發(fā)揮全身治療作用，增強(qiáng)藥物在病灶靶部位的療效；3）對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增加，體內(nèi)分布好；4）活性的增強(qiáng)使患者用藥周期縮短，降低了頭孢米諾鈉蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；5）殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇烁事洞紝?duì)人體的活性作用。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN102973569A公開了一種頭孢米諾鈉無菌混合粉形式的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物由頭孢米諾鈉、無水碳酸鈉和苯甲酸鈉組成，所述的藥物組合物中頭孢米諾鈉與無水碳酸鈉和苯甲酸鈉的質(zhì)量比為100g：0.1～0.5g：0.1～1.0g。該藥物組合物通過頭孢米諾鈉與無水碳酸鈉、苯甲酸鈉的組合應(yīng)用，使頭孢米諾鈉的熱穩(wěn)定性大大提高，同時(shí)也提高了頭孢米諾鈉在溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性，從而提高了臨床使用的安全性。同時(shí)該發(fā)明還涉及所述藥物組合物的制備方法，其制備方法工藝簡(jiǎn)單可行，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN110420184A公開了一種頭孢米諾鈉藥物制劑，原料包括作為藥物的頭孢米諾鈉，N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺，成膜脂質(zhì)材料；還進(jìn)一步包括酒石酸和固體碳酸氫鈉顆粒。此外，還公開了上述前體脂質(zhì)體的制備方法和使用方法。通過使用固體分散制備前體脂質(zhì)體藥物制劑，結(jié)合泡騰技術(shù)制備脂質(zhì)體懸浮液，既能夠發(fā)揮前體脂質(zhì)體長(zhǎng)時(shí)間貯存的穩(wěn)定性，又能較好地保持脂質(zhì)體形態(tài)一致性，粒徑分布較窄，并且包封率無明顯下降。

然而，現(xiàn)有技術(shù)中的上述頭孢米諾鈉脂質(zhì)體制劑或凍干粉理化性質(zhì)不夠穩(wěn)定，流動(dòng)性不佳；同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間貯存（例如3個(gè)月以上）后藥物包封率出現(xiàn)一定下降。