[發明專利]IL-17抗體的藥物產品和穩定液體組合物

在審

• 申請號: 202111364411.5
• 申請日: 2015-12-21
• 公開（公告）號: CN113855800A
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: S·喬戈;K·瑟爾諾-朔爾施
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/08;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/20;A61K47/22;A61K47/26;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 邰紅;韋嵥

本公開關于IL?17抗體及其抗原結合片段例如AIN457(蘇金單抗)的藥物產品和穩定的液體組合物，以及制造這些藥物產品和組合物的工藝。本公開還關于這些藥物產品和液體組合物(例如作為具有使用說明書的試劑盒的一部分)用于治療各種IL?17介導的疾病(例如自身免疫疾病，例如銀屑病、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和類風濕性關節炎)的應用。

相關申請

本申請是發明名稱為“IL-17抗體的藥物產品和穩定液體組合物”、申請日為2015年12月21日的中國發明專利申請201580076632.9的分案申請。

本申請要求2014年12月22日提交的美國臨時專利申請第62/095210號的優先權，其通過引用全文納入本文。

技術領域

本公開關于包含IL-17抗體及其抗原結合片段(例如AIN457(蘇金單抗))的穩定液體藥物組合物的藥物產品，以及制造這些藥物產品和液體藥物組合物的工藝。

背景技術

IL-17A是新近定義的炎性T細胞子集Th17細胞的中心淋巴因子，Th17細胞在一些自身免疫和炎性過程中非常關鍵。期望用IL-17A中和作用來治療免疫介導疾病的潛在病理生理學，從而提供癥狀緩解。蘇金單抗(AIN457)是一種抑制IL-17A活性的高親和力的全人源單克隆抗人抗體，作為一種治療各種自身免疫疾病患者的潛在治療而出現，所述自身免疫疾病例如類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、糖尿病、哮喘、慢性斑塊型銀屑病和多發性硬化癥。一些II期和III期研究已經顯示，蘇金單抗在治療慢性斑塊型銀屑病實現PASI 75方面優于安慰劑(例如在研究CAIN457A2220中，在第12周實現PASI 75方面，蘇金單抗3×150mg和3×75mg都優于安慰劑(分別為81.5％和57.1％，相對于9.1％)。蘇金單抗目前被用于治療慢性斑塊型銀屑病的全球III期研究，同樣顯示優于安慰劑，且新近發現還優于依那西普。

國際專利申請PCT/EP2011/069476提供了基于蔗糖的蘇金單抗凍干組合物，其在臨用前用1mL水復溶。但是PCT/EP2011/069476沒有公開具有長期穩定性的蘇金單抗即用型藥物產品或液體藥物組合物。事實上，蛋白質在液體組合物中的邊際穩定性經常妨礙室溫或冷藏條件下的長期儲存。另外，在溶液中可能發生各種物理和化學反應(聚集[共價和非共價]、脫酰胺化、氧化、剪切、異構化、變性)，導致降解產物水平升高和/或生物活性損失。商業即用型液體抗體組合物應在運輸和操作過程中提供足夠的抗體物理和化學穩定性，以確保在將該分子施用給患者時符合劑量和產品安全性的要求。具體來說，可接受的液體抗體組合物必須加強穩定性并最大程度減少蛋白質降解尤其是蛋白質聚集，從而避免嚴重的免疫原反應。而且該組合物必須還具有皮下應用可接受的滲透壓和pH值，并具有作為制備(配混、過濾、填充)先決條件的低粘性以及可注射性。平衡這么多要求很困難，使得生產商業可行的水性生物藥物組合物成為一項技術挑戰。

盡管有以上概述的技術挑戰，我們現已成功地開發出新穎且有益的本文所述IL-17抗體和抗原結合片段(例如蘇金單抗)的即用型藥物產品和液體藥物組合物。

發明內容

本公開提供了藥物產品，包括容器(例如筆、注射器、小瓶、自我注射器)以及置于容器內的液體組合物，所述容器的頂部空間包含小于約12％的氧(例如小于約10％的氧、小于約8％的氧、小于約6％的氧等)。該液體組合物并非自凍干物復溶，而是一種即用型液體組合物，并大體包含至少一種公開的IL-17抗體或其抗原結合片段(例如蘇金單抗)、緩沖液、表面活性劑、甲硫氨酸和穩定劑，以及其亞組合。我們發現聯合使用特定的穩定劑以及容器頂部空間中低氧含量，顯著地助益于該液體藥物產品的長期穩定性，并防止該組合物中包含的IL-17抗體(例如蘇金單抗)氧化。這些液體組合物具有極佳的性質，例如：

在25℃儲存13個月之后，通過SEC測得團聚體形成≤3.5％(對于2.5mM甲硫氨酸)，≤3.0％(對于5mM)；且≤2.2％(對于含20mM甲硫氨酸的組合物)；和