[發明專利]一種兩親性嵌段共聚物及其制備和納米膠束的制備與應用

有效

• 申請號: 202111361800.2
• 申請日: 2021-11-17
• 公開（公告）號: CN113881002B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 吳志民;范金齡;熊迪;劉躍進;許珍珠
• 申請（專利權）人: 湘潭大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;A61K9/107;A61K31/12;A61K31/337;A61K31/405;A61K31/4745;A61K31/704;A61K47/32
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

本發明公開了一種兩親性嵌段共聚物，化學名稱為：[(聚乙二醇二甲基丙烯酸酯?co?甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇雙脂)?b?甲基丙烯酸二甲氨基乙酯]；制備方法：(1)制備嵌段預聚體；(2)制備疏水嵌段中間體；(3)制備兩親性嵌段共聚物。兩親性嵌段共聚物納米膠束的制備方法：(1)將兩親性嵌段共聚物和水難溶性藥物分別溶于溶劑，攪拌；(2)透析；(3)過濾，冷凍干燥，即得。本發明制備得到的負載水難溶性藥物兩親性嵌段共聚物膠束系統可以在pH環境中實現對水難溶性藥物的可控和快速釋放，從而實現藥物的高效遞釋。

技術領域

本發明涉及生物醫用高分子共聚物材料技術領域，更具體的說是涉及一種含有叔胺、羧基和β酮酸酯的兩親性嵌段共聚物及其制備方法和基于其納米膠束的制備與應用。

背景技術

伴隨著人們生活水平的提高，身體健康問題變成了人們生活中越來越關注的話題。根據調查顯示，癌癥成為僅次于心血管病的第二大威脅人類生命安全的疾病。

傳統小分子抗癌藥物本身在化療中存在著一系列顯著的缺點，例如體內循環時間短，毒副作用大且范圍廣，給藥過程中藥物易泄露，藥物對腫瘤細胞的選擇性差等，而且在低效的治療過程中可能會增強腫瘤細胞對該抗癌藥物的耐藥性，這會大大影響后期化療的進行。優良的藥物載體能解決藥物在人體內傳遞過程的種種問題，能控制藥物在體內釋放的情況，增加藥物對目標組織和細胞的選擇性，使藥物完成高效的定點定量給藥，從而大大提高了化療效果。

共聚物膠束是由親水結構和疏水結構兩個部分組成的結構組織，正是由于這兩個部分在水溶液中性質的不同，它們會自發的組裝成共聚物膠束。由于其獨特的性質，共聚物膠束被廣泛的運用到載體技術和納米反應器等多個領域的研究中。其中，在生物醫學領域，共聚物膠束作為藥物載體的研究成了熱點。共聚物膠束的親水結構有利于膠束形成親水性外殼，由此提高溶液中疏水藥物的水溶性；同時，共聚物膠束的疏水結構有利于藥物的負載，也利于共聚物膠束載藥體系通過高脂類的細胞膜。但是，共聚物膠束作為載藥體系依舊存在著諸多問題，其中，藥物在目標點能不能精準釋放是重點研究問題。理想的給藥系統應該達到高載藥量，特異性的在病理部位快速釋放藥物，不僅可以提高治療效果，還可以克服腫瘤細胞多藥耐藥性。

pH響應型共聚物膠束能對周圍環境中的pH變化進行響應，使得膠束結構和物化性質發生變化，進而導致膠束親疏水平衡被破壞，甚至發生結構解體。人體內正常生理組織和血液中的pH值為7.4，而腫瘤組織因腫瘤細胞的增值呈弱酸性環境(pH6.5-7.0)，在腫瘤細胞內部的微環境中pH甚至可以達到5.0。另外，人體胃液中pH為1.0-2.5，而腸道環境pH為5.1-7.8。這些pH差異可以用作共聚物膠束體系在腫瘤或腸道部位藥物控制釋放的刺激。

構成pH響應性膠束的共聚物結構中通常含有可以發生pH誘導質子化(去質子化)或斷裂的基團。含有可質子化基團的共聚物可以簡單分為聚酸和聚堿兩類，即共聚物結構中含有弱酸基團(如羧酸)或者弱堿基團(如伯胺和叔胺)。聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(pKb值7.4)在其等電點附近會發生明顯的變化。在不同的pH條件下，敏感基團發生質子化(去質子化)，導致共聚物內外離子濃度發生明顯改變，共聚物嵌段間的氫鍵作用發生變化，這種變化將引起共聚物物理性質的改變。

因此，如何開發一種兩親性嵌段共聚物及基于其的納米膠束是本領域技術人員亟需解決的問題。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于合成一種含有叔胺、羧基和β酮酸酯的兩親性嵌段共聚物，提供了一種兩親性嵌段共聚物的制備方法及基于其納米膠束的制備方法與在負載難溶性藥物中的應用，特別是水難溶性抗癌藥物(如姜黃素)的負載。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種兩親性嵌段共聚物，化學名稱為：[(聚乙二醇二甲基丙烯酸酯-co-甲基丙烯酸乙酰乙酸乙二醇雙脂)-b-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯]；

結構式為：