[發(fā)明專利]一種5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202111333499.4 | 申請(qǐng)日： | 2021-11-11 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN116102443A | 公開（公告）日： | 2023-05-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 南發(fā)俊;張仰明;葛秀;馬輝 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所 |
| 主分類號(hào)： | C07C227/22 | 分類號(hào)： | C07C227/22;C07C229/08;C07D211/76;G01N30/06 |
| 代理公司： | 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266 | 代理人： | 蔣樂;徐迅 |
| 地址： | 201203 上海*** | 國(guó)省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 氨基 戊酸 鹽酸 制備 方法 | ||
本發(fā)明提供了一種5?氨基戊酸甲酯鹽酸鹽的制備方法。具體涉及一種以價(jià)廉易得的2?吡啶酮為起始原料，規(guī)模化制備5?氨基戊酸甲酯鹽酸鹽的生產(chǎn)方法，以及5?氨基戊酸甲酯鹽酸鹽的分析方法，該生產(chǎn)方法的原料成本低廉，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)效率高，非常適合工業(yè)化方法生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種可工業(yè)化制備5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝，該工藝具有原料成本低廉，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)效率高等特點(diǎn)。
背景技術(shù)
5-氨基戊酸結(jié)構(gòu)單元可作為重要的合成砌塊，廣泛存在于多種具有生物活性的分子中(圖1)，涉及抗腫瘤、抗菌、抗病毒及抗炎等多個(gè)方面。如化合物1和2有抗?流感病毒的活性，其中化合物1是輕度流感血凝素(HA)抑制劑，可抑制甲型流感病?毒H3N2(A3China/15/90)在MDCK細(xì)胞中的復(fù)制(Molecules?2012,17(12),?14522-30)；化合物2對(duì)流感病毒H1N1增殖具有抑制作用(Chem.Pharm.Bull?2019,?67,1201–1207)。化合物3具有抗神經(jīng)炎的效果，其對(duì)環(huán)氧合酶-1(COX-1)具有選擇?性抑制作用(Eur?J?Med?Chem?2017,141,404-416)。此外，5-氨基戊酸結(jié)構(gòu)單元?還存在于如熒光探針等多種工具化合物的結(jié)構(gòu)中，如雙熒光自旋探針4的結(jié)構(gòu)中就?含有5-氨基戊酸這一結(jié)構(gòu)單元(Tetrahedron?Letters2013,54(38),5236-5238)。
表觀遺傳調(diào)控是繼激酶之后的又一新的分子靶向抗腫瘤藥物開發(fā)熱點(diǎn)，組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi)可通過表觀遺傳的重塑進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤療效。多個(gè)HDACi?的結(jié)構(gòu)中也存在5-氨基戊酸結(jié)構(gòu)單元(ACS?Med?ChemLett?2014,5(6),628-33；Eur?J?Med?Chem2009,44(3),1067-85；J?Med?Chem?2015,58(23),9214-27；ACS?Med?ChemLett?2017,8(8),824-829)(如化合物5a-5d)，其作為鏈接基團(tuán)(linker)?分別連接了HDACi結(jié)構(gòu)中表面識(shí)別域(CAP)和鋅離子螯合基團(tuán)(ZBG)。
5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽，因其具有良好的理化性質(zhì)(結(jié)晶性固體粉末，熔點(diǎn)145.5-147℃)，加之分子中同時(shí)具備氨基和羧酸酯基兩種官能團(tuán)，常作為重要的起?始原料用于制備多種含有5-氨基戊酸結(jié)構(gòu)單元的化合物及產(chǎn)品。然而，5-氨基戊酸?甲酯鹽酸鹽的價(jià)格普遍較高，公斤級(jí)報(bào)價(jià)均在在人民幣10,000元/公斤以上；克級(jí)?規(guī)模的報(bào)價(jià)更加昂貴，普遍在人民幣4000元/25克以上(蓋德化工網(wǎng))(上海皓鴻生物?醫(yī)藥科技有限公司，RMB4251/25g；上海麥克林生化科技有限公司，RMB?4420/25g；?上海吉至生化科技有限公司，RMB?5336/25g；北京沃凱生物科技有限公司，RMB?5312/25g)。綜上，盡管5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽用途廣泛，但因其價(jià)格不菲，極大?限制了5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽的大規(guī)模應(yīng)用。
目前已報(bào)道的5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽合成路線主要為以下二種：
1、2-哌啶酮(戊內(nèi)酰胺)在氯化氫的甲醇溶液中直接開環(huán)生成5-氨基戊酸甲酯?鹽酸鹽(WO?2016154241?A1)。
因?yàn)橛玫铰然瘹錃怏w，使用和運(yùn)輸多有不便，生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生大量廢酸，對(duì)?生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕較大，該工藝不夠環(huán)境友好，不太利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
2、2-哌啶酮先在鹽酸的作用下水解得到5-氨基戊酸鹽酸鹽，后者再與甲醇進(jìn)?一步酯化后得到5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽。
鹽酸對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕較大，也會(huì)產(chǎn)生大量廢酸，存在較大環(huán)境污染；該方法?采用間歇式生產(chǎn)方式，使得生產(chǎn)效率總體不高。
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