[發(fā)明專利]含有胰高血糖素綴合物的藥物組合物及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111333356.3
• 申請日: 2021-11-11
• 公開（公告）號: CN116098991A
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設計）人: 徐敏
• 申請（專利權）人: 派格生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K47/60;A61K47/61;A61K47/64;A61K47/68;A61K47/54;A61K9/08;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/18;A61P3/08
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及含有胰高血糖素綴合物的藥物組合物及其用途。本發(fā)明提供的藥物組合物包含如下組分：胰高血糖素綴合物、緩沖劑、賦形劑和溶劑；其中，所述胰高血糖素綴合物由具有如SEQ?ID?NO:1所示的序列的胰高血糖素或其突變體與綴合試劑綴合形成，其完全或部分保持胰高血糖素激動活性。該藥物組合物作為液體制劑在長時間放置或振蕩的條件下，外觀可以保持無色澄明，純度保持良好，便于臨床使用和長期穩(wěn)定儲存。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及含有胰高血糖素綴合物的藥物組合物及其用途。

背景技術

胰高血糖素是一種由胰腺分泌的、由29個氨基酸組成的單鏈多肽，胰高血糖素可刺激肝臟將儲存的糖原轉化為葡萄糖，葡萄糖被釋放入血液后使血糖上升。胰高血糖素在臨床上主要用于低血糖癥的急救，低血糖癥常見于I型糖尿病患者和胰島素使用者，低血糖病患會出現焦慮、發(fā)汗、心悸、震顫、惡心、昏迷等癥狀，在嚴重情況下甚至會導致死亡，目前對于嚴重的急性低血糖癥的標準治療方案是注射胰高血糖素，來迅速升高血糖。

然而，胰高血糖素較差的理化性質限制了其臨床應用，胰高血糖素的等電點為7.1，因此其在生理pH條件下幾乎不溶于水，而在酸性環(huán)境下(pH3)，胰高血糖素雖然可以溶解，但溶液是不穩(wěn)定的，會在數小時內形成淀粉樣纖維(Jesper?S.P.et?al.,J.DiabetesSci.Technol.,2010,4(6):1357-1367)。除了纖維化問題外，胰高血糖素在溶液中還會發(fā)生各種類型的化學降解，已報道了至少16種胰高血糖素的降解產物，降解主要發(fā)生在9位、15位和21位的天冬氨酸以及3位、20位和24位的谷氨酰胺(Joshi?A.B.et?al.,Int.J.Pham.,2000,203:115-125)。

由于上述溶解性和穩(wěn)定性的問題，使得胰高血糖素幾乎無法作為溶液制劑被儲藏和銷售，兩種市售的胰高血糖素產品—Novo?Nordisk公司的和Eli?Lilly公司的GLUCAGON?for?Injection，均以兩部分試劑盒的形式提供：一個部分是位于玻璃瓶中的凍干胰高血糖素，另一部分是含有稀釋劑的注射器，包含水、甘油和鹽酸。使用時，首先將稀釋劑注入瓶中將凍干粉溶解，然后將所得胰高血糖素溶液抽回到注射器中，之后注射，以達到現配現用的目的。這種試劑盒的配制和使用對健康人來說也是較為繁瑣的，而對于因急性低血糖而失能的患者來說，自我使用試劑盒往往是極為困難的，注射的延誤有可能會導致死亡。

2019年，FDA批準XERIS公司的上市，作為溶液型的胰高血糖素產品，其采用二甲基亞砜(DMSO)作為溶劑，但已有文獻報道，DMSO溶解的胰高血糖素會引起注射部位的反應(Haymond?M.W.et?al.,Diabetes?Care,2016,39(3):465-468)。臨床上依舊期望能夠出現使用方便、穩(wěn)定性好、安全性高的胰高血糖素產品。

WO?2017/114425?A1公開了一系列的胰高血糖素綴合物，通過與聚乙二醇綴合，使得胰高血糖素的半衰期延長，進一步拓展了其臨床應用的可能性。然而，現有技術尚未公開具有優(yōu)良穩(wěn)定性、適合臨床使用的胰高血糖素綴合物溶液配方。

發(fā)明內容

發(fā)明要解決的問題

因天然胰高血糖素存在溶解性差、易形成淀粉樣纖維、易降解等問題，使得其使用和儲藏方法受到諸多限制，雖然現有技術公開了一系列胰高血糖素的聚乙二醇綴合物，但尚未公開具有優(yōu)良穩(wěn)定性、適合臨床使用的胰高血糖素綴合物液體制劑。針對上述問題，本發(fā)明提供了含有胰高血糖素綴合物的藥物組合物，并提供了其在制備用于預防和/或治療低血糖的藥物中的用途。

用于解決問題的方案