[發明專利]4’-N-demethyl-vicenistatin及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202111322195.8
• 申請日: 2021-11-09
• 公開（公告）號: CN113912658B
• 公開（公告）日: 2023-08-29
• 發明（設計）人: 李青連;鞠建華;梁智鋮;李駿;凌春耀
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所;南方海洋科學與工程廣東省實驗室（廣州）
• 主分類號: C07H17/02
• 分類號: C07H17/02;A61K31/7052;A61P35/00;A61P31/04;A61P31/10;A61P35/02;C12N15/76;C12N15/54;C12N1/21;C12R1/465
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星;朱聰聰

本發明公開了4’?N?demethyl?vicenistatin及其制備方法和應用，屬于天然產物技術領域。本發明從S.parvus?SCSIO?Mla?L010的N?甲基轉移酶失活突變株SCSIO?Mla?L010/ΔvicG分離得到N?脫甲基vicenistatin衍生物4’?N?demethyl?vicenistatin，試驗結果表明，4’?N?demethyl?vicenistatin對多種真菌和細菌具有顯著的抑制活性，顯示出其在抗感染藥物開發中的重要價值，其中4’?N?demethyl?vicenistatin對真菌白色念珠菌的抗菌活性比vicenistatin強2?4倍，顯示出該結構衍生物具有更好的成藥潛力。此外，4’?N?demethyl?vicenistatin還對多種癌細胞顯示出較強的細胞毒活性，具有開發成為抗腫瘤藥物的潛力。

技術領域：

本發明屬于天然產物技術領域，具體涉及4’-N-demethyl-vicenistatin及其制法和用途。

背景技術：

廣譜、高效、低毒性的抗生素一直被認為是20世紀人類最偉大的發明之一。作為抗生素的主要生產菌，放線菌生產的許多次級代謝產物被開發利用為醫療衛生上有臨床應用價值的抗菌藥物，例如應用于臨床抗感染的抗生素紅霉素(erythromycin)、萬古霉素(vancomycin)、達托霉素(daptomycin)等。但是由于全球廣泛存在的抗生素濫用、誤用現象，抗生素耐藥性的出現愈發頻繁，病源微生物能輕而易舉地從環境中獲得耐藥性基因，并導致臨床上使用的抗生素對致病菌的有效性大大降低。因此，抗生素耐藥性問題已成為臨床抗感染藥物治療的嚴峻挑戰，臨床上現行有效的抗生素將不足以應對具有廣譜耐藥性的致病性“超級細菌”，研發具有新穎抗菌機制的抗生素藥物成為解決目前細菌耐藥性困境的重要手段。

腫瘤是嚴重威脅人類生命、影響人類健康的重大疾病，根據世界衛生組織的報告，全球腫瘤的發病率和死亡率呈快速增長的趨勢。化療是腫瘤治療的重要手段，各種化療藥物在腫瘤治療過程中被廣泛使用，然而腫瘤細胞對化療藥物產生多藥耐藥性、化療藥物的毒副作用以及部分患者對化療藥物的不敏感性是導致化療失敗的主要原因。因此，在腫瘤治療領域，對于新機理、新靶點的創新藥物有著迫切而巨大的需求。

Vicenistatin是一種大環內酰胺類抗生素，其結構如式a所示，最早由Shindo等人在1993年從放線菌Streptomyces?halstedii?HC34中分離獲得。從結構上分析，vicenistatin由一個特殊的氨基糖vicenisamine及大環內酰胺母核vicenilactam組成。對vicenistatin的生物活性研究發現，該化合物在體外條件下對人血癌細胞株HL-60(IC50＝0.12μg/mL)和人結腸癌細胞株COLO205(IC50＝0.19μg/mL)具有顯著的細胞毒活性，并在植入人結腸癌細胞株Co-3的裸鼠模型中測得vicenistatin具有顯著的體內抗腫瘤活性。因此，大環內酰胺類天然產物vicenistatin是一類具有成藥潛力的先導化合物，該化合物的成藥性值得深入研究。

近年來微生物來源藥物的研發逐漸變得困難，以土壤放線菌為主的陸生微生物資源經歷了近80年的長時期、高強度、大范圍的篩選，導致菌株和次級代謝產物重復發現幾率大大增加。因此，以“老藥新用”策略為指導，擴寬現行有效的臨床藥物的治療用途并充分挖掘已知先導化合物的成藥潛力，可滿足抗菌和抗腫瘤新藥研發中對新機理和新靶點藥物的迫切需求。另一方面，通過對原研藥的結構進行理性改造和修飾，往往可以獲得療效更好的派生藥，而對已知先導化合物的結構進行改造獲得結構衍生物，是開發具有良好藥理作用的候選藥物的重要手段。因此，先導化合物vicenistatin生物活性評價及結構衍生化研究對抗感染、抗腫瘤新藥開發具有重要的意義。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供一種具有抗感染、抗腫瘤活性的N-脫甲基vicenistatin衍生物4’-N-demethyl-vicenistatin，所述的4’-N-demethyl-vicenistatin，其結構如式(Ⅰ)：